La trombocitopenia eparina-indotta (vedi § 10.1.3.3) è una grave complicanza della terapia sia con eparina non frazionata che con eparina a basso peso molecolare, associata ad un elevato rischio di trombosi e di morte. L’incidenza di questa sindrome varia, essendo maggiore in pazienti trattati con eparina non frazionata, maggiore quando vengono utilizzati dosaggi terapeutici e maggiore nei pazienti chirurgici che nei pazienti internistici. Pur non essendo disponibili dati mirati alla popolazione con ictus ischemico, è verosimile attendersi un’incidenza intorno all’1,0% nei pazienti che ricevono dosi terapeutiche di eparina non frazionata, compresa tra 0,1 e 1,0% nei pazienti che ricevono dosi terapeutiche di eparina a basso peso molecolare o dosi profilattiche di eparina non frazionata ed inferiore allo 0,1% in pazienti che ricevono dosi profilattiche di eparina a basso peso molecolare.[350] Il monitoraggio della conta piastrinica, necessario per poter arrivare ad una diagnosi tempestiva di questa sindrome è generalmente consigliato a giorni alterni quando il rischio è ≥1%, ogni 3 giorni circa quando il rischio è >0,1%, mentre non è consigliato con un rischio inferiore allo 0,1%.[350] In caso di riduzione della conta piastrinica >50% rispetto al valore basale ed in assenza di altre verosimili cause, occorre richiedere dei test mirati per una conferma diagnostica. Questi includono test antigenici che sfruttano la metodica ELISA o test funzionali quali il rilascio di 14C-serotonina, il test di aggregazione piastrinica o l’attivazione piastrinica eparina-indotta. Nel sospetto di trombocitopenia eparina-indotta e successivamente in caso di conferma diagnostica, è indicato sospendere il farmaco in uso senza sostituirlo con un'altra eparina (sia non frazionata che a basso peso molecolare), a causa dell’elevata cross-reattività tra queste molecole. In Italia gli unici farmaci approvati in questo ambito sono la lepirudina, l'argatroban e, nel solo ambito cardiologico, la bivalirudina,tutti farmaci antitrombinici. Tutti vengono somministrati per via endovenosa monitorando il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) per ottenere un range terapeutico generalmente variabile in base alla situazione specifica. L'argatroban si differenzia dagli altri per un metabolismo essenzialmente epatico e non renale che ne rende l'indicazione elettiva in pazienti con ridotta funzione renale. Gli studi disponibili sono pochi e generalmente costituiti da piccole coorti di pazienti. I farmaci appaiono efficaci, ma sono gravati da un non trascurabile incremento del rischio emorragico. Altri farmaci disponibili in Italia e potenzialmente utili in caso di trombocitopenia eparina-indotta, sebbene non approvati con questa indicazione, sono il dermatan solfato ed il fondaparinux. Per entrambi esistono alcuni dati che ne supporterebbero la sicurezza, soprattutto nella mancanza di cross-reattività.
Esistono ancora incertezze circa l’impiego dell’eparina a basso peso molecolare in pazienti con insufficienza renale grave definita da una clearance della creatinina <30 mL/min. A causa dell’eliminazione che avviene interamente per via renale esiste una correlazione inversa tra clearance della creatinina e livelli di attività anti-fattore Xa, misura che esprime l’effetto anticoagulante dell’eparina a basso peso molecolare. Da un punto di vista clinico le informazioni sul potenziale aumento del rischio emorragico in questi pazienti sono scarse, visto che in generale i pazienti con insufficienza renale grave sono esclusi dagli studi clinici. Una recente metanalisi [351] ha confrontato il rischio di eventi emorragici maggiori in pazienti con clearance della creatinina inferiore e superiore a 30 mL/min ed ha concluso che nei primi l’utilizzo di dosi terapeutiche aggiustate in base al peso corporeo è associato ad un significativo aumento del rischio emorragico (OR 2,25; IC95 1,19-4,27). Dai dati disponibili in letteratura non vi erano sufficienti informazioni per valutare la sicurezza delle dosi profilattiche, ma un più recente studio di laboratorio che ha valutato l’effetto sull’attività anti-Xa ha dimostrato un significativo aumento anche con dosi profilattiche di alcune eparine a basso peso molecolare.[352] E’ possibile che a causa dei diversi pesi molecolari delle eparine a basso peso molecolare disponibili, alcune siano meno associate ad un’incrementato effetto anticoagulante in presenza di insufficienza renale severa e quindi possano essere in questi pazienti più sicure.[Douketis,2008]
Valori elevati di INR sono comunemente riscontrati in pazienti in terapia anticoagulante orale e risultano essere fattori predittivi indipendenti di eventi emorragici. Al fine di prevenire tali complicanze in pazienti asintomatici in terapia con warfarin, vi sono dati sufficienti per suggerire l’utilizzo di basse dosi di vitamina K per via orale (1-2,5 mg) che sono in grado di ripristinare valori terapeutici di INR senza inibire eccessivamente l’azione del dicumarolico. Tale approccio non appare necessario in pazienti in terapia con acenocumarolo, data la più breve emivita di quest’ultima molecola.[353] Tuttavia, tali evidenze sono basate unicamente su studi di piccoli campioni che hanno utilizzato un endpoint surrogato laboratoristico.
I risultati di un recente studio con endpoint clinici nel quale i pazienti asintomatici con INR compreso tra 4.5 e 10.0 sono stati randomizzati a ricevere basse dosi di vitamina K o placebo non hanno tuttavia documentato una significativa riduzione degli eventi emorragici nel gruppo trattato attivamente.[Crowther,2009]
La gestione dei pazienti con eventi emorragici in corso di terapia dicumarolica dipende dalla gravità e dalla sede del sanguinamento, oltre che dai valori di INR. In caso di emorragie minori in sedi facilmente accessibili, come epistassi o ferite superficiali, una compressione locale con o senza riduzione o interruzione della terapia dicumarolica può essere sufficiente.[353] In caso di pazienti con emorragie gravi o a carico di organi critici è necessario un trattamento più aggressivo che includa un intervento, laddove possibile, sulla sede della lesione, l’interruzione della terapia anticoagulante orale e la somministrazione di vitamina K endovena in associazione a plasma fresco congelato o concentrati protrombinici con l’obiettivo di normalizzare rapidamente i valori di INR.[353] Il plasma rappresenta la strategia più diffusamente utilizzata, con dosi di circa 15 mL/kg, che significano circa 3-4 unità in un adulto di media corporatura.[354] Potenziali problemi legati all’impiego del plasma comprendono il rischio di un sovraccarico di volume ed anche un possibile ritardo di effetto fino a che il trattamento non sia completato. In pazienti con emorragia potenzialmente fatale i concentrati protrombinici appaiono preferibili al plasma. I pochi studi clinici pubblicati ne suggeriscono efficacia, relativa sicurezza e maggiore rapidità di azione.[355, 356] I limiti includono un potenziale, per quanto limitato, rischio di complicanze trombotiche ed una non immediata disponibilità in molti centri.
La recente introduzione in commercio anche in Italia di concentrati protrombinici a 4 fattori (che comprendono, diversamente dai precedenti, anche il fattore VII) costituirà un ragionevole progresso della loro efficacia terapeutica.
Recentemente vi è stato molto interesse anche sull’impiego di fattore VIIa ricombinante in queste situazioni. Sebbene il trattamento sia apparso in questo ambito relativamente sicuro,[357, 358] in particolare relativamente al rischio di eventi trombotici, l’uso routinario al momento non appare proponibile. Vista la grande efficacia potenziale, tuttavia, un utilizzo off-label in condizioni particolarmente gravi è da prendere in adeguata considerazione.