I livelli plasmatici di omocisteina, che deriva dall'aminoacido essenziale metionina, sono influenzati da fattori genetici che regolano la sintesi di enzimi coinvolti nel suo metabolismo (cistationina b-sintetasi, 5-10 metilentetraidrofolato reduttasi) e dall'apporto dietetico di vitamina B6, B12 e acido folico.[129]
Nella popolazione italiana vi è un’alta prevalenza della mutazione a carico del gene che codifica per la metilentetraidrofolato reduttasi,135-137 che determina una termolabilità dell’enzima e un più elevato rischio di iperomocisteinemia in caso di ridotta introduzione di folati. Elevati livelli di omocisteina si associano alla presenza di fattori di rischio vascolare come ipertensione arteriosa e fumo di sigaretta.133
Studi caso-controllo hanno mostrato una forte associazione tra ictus e livelli moderatamente elevati di omocisteina misurati sia in condizioni basali che dopo test da carico con metionina.[130, 131, 132] [133] [131] Poiché alti livelli di omocisteina sono sia aterogeni che protrombotici, la relazione con l'ictus è biologicamente plausibile . Negli studi prospettici di coorte non è stata invece dimostrata una relazione tra livelli elevati di omocisteina ed eventi vascolari (Physicians' Health Study in una serie di 14·916 medici).[134]
Alfthan ha dimostrato che esistono differenze fra i livelli basali medi di omocisteina in 11 paesi e che esiste una correlazione tra mortalità cardiovascolare ed omocisteina.[138]
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Nel 2002 sono comparsi in letteratura i risultati di tre metanalisi su studi prospettici che hanno confermato i dati degli studi retrospettivi, dimostrando in modo definitivo l'associazione fra iperomocisteinemia ed aumentato rischio di sviluppare futuri eventi cerebrovascolari di tipo ischemico. [141] [143] [Wald,2002]
Nella metanalisi di Bautista e coll.,[141] condotta su 14 studi di coorte per un totale di 2·529 casi e 7·305 non-casi (follow-up mediano di 9 anni), il rischio relativo di sviluppare un evento cerebrovascolare in presenza di elevati livelli di omocisteina è risultato pari a 1,33 (IC95 1,21-1,47), in modo indipendente dalla durata del follow-up e dall'età.
Nel 2005 due metanalisi [Lewis,2005] hanno dimostrato un rapporto causale tra ictus e omocisteina, attraverso una randomizzazione mendeliana basata sul calcolo del rischio stimato ottenuto da studi genotipo-patologia e da quelli fenotipo-patologia. Dall'analisi di 111 studi, questa metanalisi genetica ha identificato un OR per ictus pari a 1,26 (IC95 1,14-1,40) per la condizione di omozigosi TT versus CC del gene MTHFR C677T. Tale valore non si discosta da quello atteso calcolato dagli studi osservazionali precedenti, riguardanti la differente concentrazione di omocisteina tra gli omozigoti TT e CC (OR 1,20). Tale significatività è rimasta anche per un'analisi multivariata aggiustata per età, etnia e localizzazione geografica. L'aumento del rischio di ictus tra gli individui omozigoti per il gene MTHFR T è, dunque, molto simile a quello rilevato dalle differenze nella concentrazione di omocisteina date da questa variante. Tale concordanza dimostra la relazione causale tra la concentrazione di omocisteina e l'ictus.[142]
Infine, il gruppo di autori dell'Homocysteine Studies Collaboration ha prodotto un'interessante metanalisi [143] in cui è stata calcolata, su studi retrospettivi e prospettici separatamente, la riduzione del rischio di eventi cerebrovascolari associata ad una diminuzione del 25% (che equivale alla riduzione media ottenibile con la supplementazione a base di acido folico) nei livelli di omocisteina riportati nei singoli lavori. La metanalisi su studi prospettici (8 studi; 463 eventi) ha dimostrato un OR globale pari a 0,77 (IC95 0,66-0,90) se aggiustato per età e sesso, e pari a 0,81 (IC95 0,69-0,95) dopo aggiustamento per età, sesso, fumo, pressione sistolica e livelli di colesterolo. La supplementazione vitaminica con acido folico determinerebbe quindi una riduzione di circa il 19% nel rischio di sviluppare un evento cerebrovascolare.
Uno studio italiano ha dimostrato che elevati livelli di omocisteina sono un fattore di rischio indipendente nei pazienti con fibrillazione atriale (OR 6,4; IC95 3,2-12,4) e che l'iperomocisteinemia è un fattore di rischio indipendente di eventi ischemici durante la fibrillazione atriale (OR 2,66; IC95 1,15-6,2).[144]
In uno studio italiano su 775 pazienti con ictus ischemico, i livelli di omocisteina non sono significativamente associati con la gravità o l’esito dell’evento ischemico, ma con il sottotipo di ictus legato alla malattia dei piccoli vasi.139
I livelli di omocisteina sono risultati un significativo fattore di rischio predittivo di infarti cerebrali silenti in pazienti con insufficienza renale cronica sottoposti a terapia dialitica.140
Nello studio VISP (Vitamin Intervention for Stroke Prevention Study) è stata dimostrata una associazione significativa tra i livelli di omocisteina ed il rischio di recidiva di ictus in 3·680 pazienti con un follow-up di 2 anni.[145]
Tuttavia nello studio, la riduzione dei valori di omocisteina nei pazienti trattati con terapia vitaminica non si associava d una riduzione del rischio di recidiva di ictus durante il follow-up.
Lo studio HOPE 2,(Heart Outcomes Prevention Evaluation), su 5·522 pazienti di cui 684 con ictus o TIA, con malattia cardiovascolare o diabete trattati per 5 anni con acido folico (2,5 mg), vitamina B6 (50 mg) e vitamina B12 (1 mg) o placebo, ha dimostrato una riduzione relativa del rischio di ictus ischemico del 24% nei pazienti che assumevano il trattamento vitaminico. Tuttavia nessun effetto è documentato per la comparsa di cardiopatia ischemica o mortalità.[146] Il basso numero di ictus ischemici rispetto agli eventi coronarici nello studio HOPE 2 deve farne interpretare con cautela i risultati.
Analisi più recenti dei dati dello studio HOPE 2 hanno mostrato che la terapia vitaminica si associa ad una riduzione dell’ictus in generale che deriva da una riduzione dell’ictus non fatale ma non dell’ictus fatale o disabilitante [Saposnik,2009]. Inoltre, i pazienti che traggono maggiori benefici dalla terapia sono quelli con età inferiore ai 69 anni, che provengono da zone in cui non si effettua l’integrazione di vitamine negli alimenti, con valori più elevati di colesterolo ed omocisteina al momento dell’inclusione e quelli che non assumevano antiaggreganti o statine [Saposnik,2009].
Nessuna riduzione di eventi cardio o cerebrovascolari è stata osservata nello studio NORVIT(Norwegian Vitamin Trial) in cui 3·749 pazienti con infarto miocardio acuto sono stati randomizzati a ricevere 0,8 mg di acido folico, 0,4 mg di vitamina B12 e 40 mg di vitamina B6, oppure 0,8 mg di acido folico e 0,4 mg di vitamina B12, oppure 40 mg di vitamina B6, oppure placebo.[147]
Recentemente è stato dimostrato che la terapia con vitamine del gruppo B potrebbe rallentare la progressione dell’ispessimento medio-intimale carotideo, un marker precoce di aterosclerosi, in soggetti con valori di ≥9,1 μmol/L e senza storia di patologia cardiovascolare, [Hodis,2009] mentre un analogo rallentamento della progressione dell’ispessimento medio-intimale non è stato riscontrato nei pazienti con ictus cerebrale [Potter,2008]. Ciò potrebbe suggerire che la terapia per la riduzione dell’omocisteina potrebbe essere efficace nella prevenzione primaria cardiovascolare e non nella prevenzione secondaria.
Le linee guida dell'American Heart Association [11] riportano che esistono dati insufficienti per raccomandare uno specifico trattamento che ridurrebbe il rischio di un primo evento ischemico cerebrale in pazienti con elevati livelli di omocisteina. Nel frattempo, l'uso di acido folico e di vitamine del gruppo B in pazienti con livelli elevati di omocisteina può essere utile in considerazione della loro sicurezza e del basso costo.
Complessivamente, i risultati di queste metanalisi di studi prospettici, anche se diminuiscono l'entità dell'associazione tra iperomocisteinemia ed ictus ischemico rispetto agli studi retrospettivi in cui probabilmente i fattori confondenti (fumo, pressione arteriosa ed evento acuto) giocano un ruolo importante, confermano l'esistenza di una associazione indipendente e statisticamente significativa.