Fra i fattori di rischio emergenti un ruolo importante è giocato dalla genetica. Una storia familiare positiva per malattia cerebrovascolare è spesso considerata un fattore di rischio per ictus. Esistono tre tipi di studi di epidemiologia genetica volti a valutare l'associazione fra storia familiare e insorgenza di ictus: studi di popolazione, studi familiari e studi su gemelli. Negli ultimi anni studi familiari hanno dimostrato un significativo contributo genetico all'ictus ischemico,[315] e i tassi di concordanza negli studi su gemelli, che danno una stima affidabile di ereditarietà, sono assai più elevati nei gemelli monocoriali che in quelli bicoriali.
Una storia familiare di ictus non risulta essere tuttavia un fattore predittivo di rischio di ictus ischemico dopo TIA. Questo è il risultato di uno studio condotto su 757 pazienti (follow-up 5·515 anni paziente) con TIA recente e senza storia di un ictus nei due anni precedenti, reclutati nell'ambito dell'Oxfordshire Community Project (OCSP) e dell'Oxford Vascular Study (OXVASC).[316]
Esiste una predisposizione ereditaria anche all'ictus emorragico, in particolare agli aneurismi intracranici e all'emorragia subaracnoidea. I familiari di individui con aneurismi cerebrali hanno una prevalenza maggiore di essi rispetto a soggetti di controllo.[317] Inoltre soggetti con aneurisma intracerebrale che hanno familiari con emorragia subaracnoidea hanno un'aumentato rischio di tale emorragia rispetto a soggetti con aneurisma senza familiarità per emorragia subaracnoidea.[318]
Il ruolo dei fattori genetici nell'ictus cerebrale può essere diretto o mediato. Nel primo caso alterazioni genetiche possono essere di per sé legate all'insorgenza dell'ictus, nell'altro i geni possono contribuire all'ictus attraverso fattori di rischio classici o nuovi. Negli ultimi anni questo capitolo ha avuto notevole sviluppo ma le applicazioni cliniche sono ancora limitate.[319] In pratica vanno distinti i disordini monogenici che causano l'ictus dalla predisposizione poligenica e multifattoriale all'ictus.
Si conoscono almeno 50 condizioni monogeniche correlate all'ictus. Sono rare condizioni in cui il gene conferisce un alto rischio di malattia al portatore della mutazione. Fra questi geni vanno ricordati quelli alla base delle angiopatie amiloidi autosomiche dominanti (geni APP, CST3 e BRI) e della CADASIL (arteriopatia cerebrale autosomica dominante con infarti sottocorticali e leucoencefalopatia; gene NOTCH 3). In tali situazioni sono già disponibili strumenti per la diagnosi molecolare e counselling genetico per la pratica clinica. Ulteriori studi invece sono necessari per precisare meglio le vie che legano genotipo e fenotipo e per sviluppare approcci terapeutici. I pazienti in cui sospettare una di queste forme e dunque potenziali candidati ad uno screening genetico sono pazienti con ictus in età giovanile con assenza dei fattori di rischio classici e con storia familiare importante.[319]
Per quanto riguarda invece l'ictus comune esiste un'alta prevalenza ed una eterogeneità fenotipica e genetica. Numerosi alleli che conferiscono un basso rischio di malattia si combinano con effetti additivi e/o moltiplicativi assai complessi. Recenti studi islandesi hanno portato all'identificazione di un "gene dell'ictus" situato nel cromosoma 5 e in via di definizione.[320] Attualmente questi studi non hanno però applicazioni cliniche. Nuove ricerche sono necessarie per identificare tutti i geni coinvolti nella suscettibilità all'ictus, per una migliore comprensione delle vie fisiopatologiche e per identificare target terapeutici.
Fra i disordini sistemici genetici che sono stati correlati con l'ictus ischemico vanno ricordati anche disordini del tessuto connettivo, vasculopatie e malattie metaboliche; fra quelli associati a ictus emorragico malformazioni arteriose e/o venose e disordini del tessuto connettivo.[321]
Un capitolo relativamente controverso al momento ma in sviluppo è quello della genetica dei fattori dell'emostasi. Diversi di questi fattori sono stati valutati in studi caso-controllo alla ricerca di un loro ruolo come fattori di rischio per ictus ischemico e talvolta emorragico. Va detto che i risultati degli studi sono stati piuttosto deludenti. L'iniziale speranza che tali fattori potessero contribuire alla spiegazione dello sviluppo di malattie ischemiche cerebrali non è stata soddisfatta e le aspettative legate agli iniziali rapporti di associazioni positive sono state deluse da risultati inconsistenti per quasi tutti i geni studiati. Soltanto il fattore V Leiden e la variante protrombinica potrebbero avere un ruolo come fattori di rischio in sottogruppi particolari di pazienti o in combinazione con fattori di rischio acquisiti.[322, 323]
I risultati di una metanalisi di 120 studi caso-controllo che ha analizzato 32 geni candidati in 18·000 casi e 58·000 controlli ha identificato un ruolo predittivo solo per 4 geni candidati: ACE I/D (OR 1,21; IC95 1,08-1,35), Fattore V Leiden (OR 1,33; IC95 1,12-1,58), polimorfismo G20210A del gene della protrombina (OR 1,44; IC95 1,11-1,86) e MTHFR C677T (OR 1,24; IC95 1,08-1,42).[324]
Lo studio prospettico Copenhagen City Heart Study ha dimostrato che il polimorfismo C677T dell'MTHFR non è un fattore predittivo di eventi cerebrovascolari ischemici su un totale di 9·238 soggetti seguiti per 24 anni.[325] Ancora meno definiti sono i rapporti fra genetica dei fattori dell'emostasi e l'ictus emorragico.
Più recentemente i risultati di una metanalisi di studi di coorte, caso-controllo e trasversali su 14·870 soggetti hanno invece dimostrato un modesto aumento di rischio di ictus ischemico correlato al polimorfismo C677T del gene MTHFR, con un effetto dose dipendente, e con un OR di 1,48; IC95 1,22-1,80; P<0,001.[326]
Studi caso-controllo di numerosità limitata fanno intravedere prospettive future in relazione a polimorfismi in geni codificanti componenti infiammatorie quali IL-6, MCP-1, ICAM-1, E-sel e MMP-3, nel gene che codifica la ciclossigenasi 2 (COX-2) e nel gene codificante il peptide natriuretico atriale (ANP), in particolare per il rischio di nuovi eventi nei soggetti portatori della variante all'elica rara del polimorfismo ANP/TC2238.[327, 327, 329] Sono necessari ulteriori studi per confermare che alcuni di questi marcatori genetici siano effettivamente fattori di rischio per ictus e se popolazioni che hanno una maggiore incidenza di questi marcatori siano da sottoporre a test e ad una profilassi primaria più aggressiva. In particolare gli studi dovrebbero specificamente studiare le interazioni fra polimorfismi genetici candidati e fattori di rischio ambientali. Un requisito necessario per tali studi è una numerosità campionaria adeguata e necessariamente molto elevata.
Nel 2006 uno studio su 3·151 giapponesi, di cui 1·141 con ictus (636 con infarto cerebrale su base aterosclerotica, 282 con emorragia intracerebrale, 223 con emorragia subaracnoidea) e 2·010 controlli, che ha analizzato 202 polimorfismi in 152 geni, ha dimostrato che il polimorfismo 572G>C nel gene che codifica l'IL-6 è associato al rischio sia della forma aterosclerotica che emorragica, mentre altri polimorfismi nei geni codificanti per l'uncoupling protein 3 (UCP3), TNF e polycystic kidney disease 1-like (PKD1-like) costituiscono marcatori di ictus emorragico.[330]
Lo studio SAHLSIS (Sahlgrenska Academy Study on Ischemic Stroke), condotto su 600 pazienti con ictus ischemico e con età inferiore a 70 anni suddivisi in due sottotipi in base ai criteri OCSP e TOAST, ha messo in evidenza una significativa associazione tra i polimorfismi -286C>T>A, 1059G>C, 1444C>T al locus CRP ed i livelli di proteina-C reattiva, ma non con l'ictus ischemico.[331]