In 8 studi (INSIGHT, UKPDS, LIFE, ALLHAT, INVEST, CONVINCE. VALUE e ASCOT-BPLA) sono stati confrontati tra di loro gli effetti di farmaci antipertensivi in pazienti ipertesi ad alto rischio cardiovascolare. Nel confronto tra farmaci attivi in pazienti ipertesi ad alto rischio cardiovascolare non si è rilevata una differenza costante e clinicamente rilevante nell’incidenza degli eventi cardiovascolari quando i valori pressori sono stati ridotti a livelli simili, con l’eccezione dello studio LIFE che ha evidenziato una minore incidenza di eventi cardiovascolari e di ictus col trattamento con losartan, un AT1-antagonista, rispetto al beta-bloccante atenololo.
Studio INSIGHT
Nello studio INSIGHT sono stati randomizzati 6·321 pazienti ipertesi con almeno un altro fattore di rischio per la malattia aterosclerotica.[209] Nel gruppo di pazienti trattati con la formulazione GITS della nifedipina l'incidenza degli ictus mortali e non-mortali non è stata significativamente diversa rispetto al gruppo trattato con l'associazione idroclorotiazide-amiloride ed anche i valori pressori sono stati ridotti agli stessi livelli nei due gruppi.
Studio UKPDS
In questo studio,[210] un sottogruppo di 758 pazienti ipertesi con diabete mellito tipo 2 è stato randomizzato ad un più marcato controllo dei valori pressori (obiettivo: pressione <150/85 mm Hg) ed il confronto tra un ACE-inibitore, captopril, ed un beta-bloccante, atenololo, ha evidenziato che per simili valori pressori finali (144/83 mm Hg con captopril e 143/81 mm Hg con atenololo) l'incidenza di ictus nei due gruppi non è stata statisticamente diversa (+12% con captopril, non significativa).
Studio LIFE
In questo studio,[211] 9·193 pazienti di età compresa fra i 55 e 80 anni, affetti da ipertensione essenziale (pressione arteriosa in posizione seduta 160-200/95-115 mm Hg) e con segni elettrocardiografici di ipertrofia ventricolare sinistra, sono stati randomizzati a trattamento con losartan (50 mg iniziali, aumentabili sino a 100 mg) o atenololo (50 mg iniziali, aumentabili sino a 100 mg), per un periodo di almeno 4 anni. Lo studio ha dimostrato una significativa riduzione degli ictus fatali e non fatali nel gruppo in trattamento attivo (10,8 per 1·000 pazienti-anno vs 14,5 per 1·000 pazienti-anno; OR 0,75; IC95 0,63-0,89 P<0,001, NNT 59). Per l’endpoint primario composito (morte cardiovascolare, infarto miocardio e ictus) si è osservata una riduzione complessiva del 13% (P=0,021) del rischio relativo con il losartan rispetto all’atenololo. Questo risultato è apparso leggermente più consistente, pari al 14,6% (P=0,009) in assenza dell’aggiustamento per il punteggio di rischio di Framingham e per i criteri ECG di ipertrofia ventricolare sinistra al basale (OR 0,87; IC95 0,.77-0,98, P<0,021, –13% endpoint primario composito, NNT 56). La riduzione della pressione arteriosa non differiva nei due trattamenti (losartan 30,2/16,6 mm Hg; atenololo 29,1/16,8 mm Hg).
Studio ALLHAT
Questo è attualmente il più ampio studio di confronto tra farmaci antipertensivi in pazienti ipertesi (oltre 42·000).[212] Lo studio era finalizzato al confronto di un farmaco tradizionale, il diuretico clortalidone, verso farmaci più recenti: l'alfa-bloccante doxazosina, il calcio-antagonista diidropiridinico amlodipina e l'ACE-inibitore lisinopril. Il braccio di confronto clortalidone-doxazosina è stato interrotto precocemente per un aumento del rischio cardiovascolare, un endpoint secondario dello studio, nei pazienti trattati con l'alfa1-bloccante,[213] mentre i risultati degli altri due bracci dello studio sono stati pubblicati nel dicembre 2002.[212] I risultati di questo studio su oltre 33·000 pazienti ipertesi con almeno un altro fattore di rischio per la malattia aterosclerotica, hanno evidenziato una simile incidenza di ictus nei pazienti trattati col diuretico o con il calcio-antagonista, mentre l'incidenza di ictus è stata più alta (+12%, statisticamente significativa) nei pazienti trattati con ACE-inibitore rispetto al gruppo diuretico. Tuttavia la pressione sistolica nei pazienti che hanno avuto il trattamento con lisinopril come farmaco di base, specialmente negli ipertesi afro-americani, è stata in tutto il periodo dello studio più bassa (2 mm Hg) e questa differenza può spiegare nella popolazione totale la differenza nella incidenza di ictus, tra gruppo ACE-inibitori e gruppo diuretico.
Pertanto la diversità dei valori pressori finali non permette di giungere ad una conclusione, su proprietà ancillari di una classe di farmaci rispetto alle altre, mentre è fuori discussione lo scopo principale che è quello di ridurre i valori pressori. Questo ultimo punto è confermato anche dai risultati della metanalisi,[204] di una minore incidenza di ictus (-20%) quando il trattamento antipertensivo è stato più efficace (144/82 verso 154/87 mm Hg).
Studio INVEST
In questo ampio studio su 22·576 pazienti ipertesi con cardiopatia coronarica è stato confrontato l’effetto di un trattamento basato sul calcio-antagonista verapamil o sul beta-bloccante atenololo sull’endpoint primario composto di mortalità totale ed infarto miocardico o ictus non-mortali, mentre i tre componenti considerati singolarmente erano gli endpoint secondari maggiori.[214] La pressione arteriosa sistolica e quella diastolica sono state ridotte di 18,7 e 10,2 mm Hg nel gruppo trattato col calcio antagonista e di 19,0 e 10,2 mm Hg nel gruppo randomizzato al beta bloccante e la pressione sistolica e diastolica sono state abbassate mediamente al di sotto di 140 e 90 mm Hg rispettivamente. L’incidenza dell’endpoint primario combinato e dei singoli componenti non è risultata statisticamente diversa nei due gruppi: in particolare il rischio relativo di ictus era non significativamente inferiore nei pazienti randomizzati al trattamento con il calcio-antagonista.
Studio CONVINCE
Un totale di 16·602 soggetti ipertesi e con uno o più fattori di rischio addizionali per le malattie cardiovascolari sono stati randomizzati al trattamento con la formulazione COER di verapamil assunto alla sera o con atenololo o diuretico assunto al mattino.[215] Le riduzioni della pressione sistolica (-13,6 e –13,7 mm Hg) e della diastolica (-7,8 e –7,1 mm Hg) sono state simili rispettivamente con verapamil e diuretico/beta-bloccante. L’incidenza dell’endpoint primario composito (ictus, infarto miocardico, morte cardiovascolare) non è stata statisticamente differente nei due gruppi (RR 1,02), come pure quella dell’infarto miocardico (RR 0,82 NS) e dell’ictus (RR 1,15 NS) nei pazienti trattati col calcio antagonista o diuretico/beta-bloccante.
Studio VALUE
In questo studio di confronto tra un trattamento antipertensivo basato su un AT1-antagonista, il valsartan, ed un calcio-antagonista diidropiridinico, la amlodipina, sono stati arruolati oltre 15·000 pazienti ipertesi ad alto rischio cardiovascolare per fattori di rischio associati (ipercolesterolemia, diabete mellito, fumo, proteinuria, ed ipertrofia ventricolare sinistra) o patologie associate (coronaropatia, ictus, vasculopatia o ipertrofia ventricolare sinistra con segni elettrocardiografici di sovraccarico).[216] La pressione arteriosa basale con il 92% degli ipertesi in trattamento, era 155/87 mm Hg. Alla fine del follow-up di altri 4 anni i valori pressori sono scesi significativamente in entrambi i gruppi, anche se il controllo finale pressorio sistolico e diastolico è stato migliore nei pazienti trattati con amlodipina rispetto a quelli che assumevano valsartan (-2,1/-1,7 mm Hg) e particolarmente evidente nella fase iniziale dello studio. I risultati dello studio hanno sancito una sostanziale parità tra i due regimi terapeutici sull’endpoint combinato primario e sulla mortalità per tutte le cause. Tra gli endpoint secondari, l’ictus ha mostrato un risultato complessivo favorevole nei pazienti trattati con amlodipina rispetto a quelli trattati con valsartan, che è sostanzialmente riconducibile ad una più pronta riduzione dei valori pressori e della incidenza di ictus nei primi 3 mesi di trattamento. Questa differenza nella incidenza di ictus diminuisce od addirittura si inverte a favore del valsartan quando la differenza pressoria è minore o si annulla completamente.
Studio ASCOT-BPLA
Questo braccio (Blood Pressure Lowering Arm) dello studio ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Ourtomes Trial)[217] è stato condotto su 19·257 soggetti di età compresa fra i 40 e 79 anni, affetti da ipertensione e con almeno altri tre fattori di rischio cardiovascolare (ipertrofia ventricolare sinistra, altre anormalità specificate all’ECG, diabete di tipo 2, arteriopatia periferica, pregresso ictus o TIA, sesso maschile, età ≥55 anni, microalbuminuria o proteinuria, fumo attuale, rapporto colesterolo totale/HDL ≥6, familiarità per patologia coronarica precoce). I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con amlodipina 5-10 mg/die + perindopril 4-8 mg/die come necessario, vs atenololo 50-100 mg/die + benzoflumetrazide 1,25-2,5 mg/die come necessario, per una durata media di 5 anni. Il trattamento era condotto in aperto, mentre gli endpoint erano valutati in cieco. Lo studio è stato interrotto prematuramente su raccomandazione del Data Safety Monitoring Board, che ha osservato un eccesso di esiti negativi, inclusa mortalità per qualsiasi causa, nel gruppo trattato con atenololo+benzoflumetrazide. Non si sono rilevate differenze significative nell’endpoint primario composito (coronaropatia letale+infarto non letale incluso infarto silente) con hazard ratio (HR) per amlodipina+ perindopril vs atenololo+benzoflumetrazide pari a 0,90; IC95 0,79-1,02. Anche la differenza di calo pressorio osservato vs il basale non differiva in maniera sostanziale, rispettivamente, –27,5±21,1/–17,1±11,3 mm Hg vs –25,7±22,3/–15,6±11,6 mm Hg. Tra i molti endpoint secondari esaminati viene riportato anche l’ictus fatale e non fatale, che presenta una HR non aggiustata per amlodipina+perindopril vs atenololo+benzoflumetrazide pari a 0,77 (IC95 0,66-0,89; P=0,003 da considerare con solo significato descrittivo trattandosi di endpoint secondario osservato in assenza di effetto sull’endpoint primario). La riduzione assoluta di rischio risulterebbe pari a 1% in 5 anni (NNT: 100; IC95 65-223). Tuttavia non è ancora possibile attribuire un chiaro significato a questa osservazione. Lo studio ha confrontato due associazioni completamente diverse in pazienti eterogenei per combinazioni di fattori di rischio (anche se omogenei per ciascun fattore considerato individualmente). In effetti, la HR per ictus diventa pari a 0,87 (IC95 0,73-1,05) quando multivariata per pressione sistolica, valori di colesterolo HDL, trigliceridi, potassio, glicemia, frequenza cardiaca e peso corporeo.[218] Resta poi da valutare l’impatto eventuale del trattamento in aperto, quello dell’11% di pazienti in prevenzione secondaria anziché primaria di ictus, nonché quello della presenza del 27% di soggetti diabetici ad alto rischio in entrambi i bracci, quindi anche in quello trattato con betabloccante+diuretico che non sono considerati i trattamenti di prima scelta in tali soggetti.[219] Mentre si conferma che la riduzione della pressione arteriosa comunque ottenuta è un fattore rilevante nella riduzione del rischio di ictus, resta da determinare se alcune classi di antipertensivi sono più indicate di altre in particolari profili di pazienti.