La fibrillazione atriale ha presentazione clinica assai eterogenea. Attualmente possono essere distinti in accordo alla definizione della linee guida dell'ACC/AHA una fibrillazione atriale di prima diagnosi, della quale possono essere anamnesticamente individuati o meno i tempi di comparsa, una parossistica, una forma persistente ed una permanente.[238] Questa definizione dovrebbe essere applicata a fibrillazione atriale non correlata ad una causa potenzialmente reversibile (infarto miocardico, intervento cardiochirurgico, embolia polmonare, ipertiroidismo etc.). Circa il 20% dei pazienti con fibrillazione atriale di nuova diagnosi risulta del tutto asintomatico. La forma parossistica è caratterizzata da una risoluzione spontanea entro 7 giorni dalla diagnosi. Quando un paziente ha avuto due o più episodi di fibrillazione atriale parossistica l'aritmia viene definita ricorrente. Se la fibrillazione atriale dura più di 7 giorni e recede con terapia farmacologica o cardioversione elettrica si parla di fibrillazione atriale persistente. Questa situazione può rappresentare la prima manifestazione clinica o l'evoluzione di episodi di fibrillazione atriale parossistica. Fra le forme persistenti possono essere incluse forme aritmiche di lunga durata (>1 anno) in cui non è stata tentata o era controindicata la cardioversione: in questo caso l’aritmia si definisce fibrillazione atriale permanente.
La durata della fibrillazione riveste importanza critica quando viene considerata l'ipotesi di una cardioversione (elettrica o farmacologica) dell'aritmia. In assenza di profilassi antitrombotica la cardioversione si associa ad un rischio non trascurabile di eventi cardioembolici (dall'1% al 5,6%) e questo è direttamente correlato alla durata dell'aritmia, divenendo significativo oltre le 48 ore dall'esordio della sintomatologia. L'embolia può manifestarsi immediatamente dopo la cardioversione o rendersi evidente a distanza di ore-giorni in concomitanza con la ripresa del'attività meccanica atriale. Per la fibrillazione atriale di durata superiore a 48 ore o di durata non determinabile le linee guida prevedono l'impiego della terapia anticoagulante orale in range terapeutico (INR desiderato 2,5; range 2,0-3,0) per 3 settimane prima e per almeno 4 settimane dopo la cardioversione.[232] Alternativamente la cardioversione può essere tentata dopo ecocardiografia transesofagea che dimostri l'assenza di fattori di rischio tromboembolico (trombosi atriale o auricolare sinistra, effetto ecocontrasto spontaneo) dopo avere iniziato terapia con eparina per via endovenosa mantenendo un aPTT compreso fra 50 e 70 sec seguita da trattamento anticoagulante per almeno 4 settimane (range INR fra 2,0 e 3,0). Qualora venga dimostrata dalla ETE la presenza di trombi in atrio o auricola sinistra è consigliata la ripetizione dell'esame transesofageo dopo 4 settimane di terapia anticoagulante prima del tentativo di cardioversione.[232] Un recente studio ha dimostrato la non inferiorità dell'eparina a basso peso molecolare (enoxaparina) rispetto all'eparina non frazionata nella prevenzione delle complicanze emboliche in pazienti sottoposti a cardioversione guidata da ecocardiografia transesofagea.[239]
Ogni qualvolta si prenda in considerazione la cardioversione di una fibrillazione atriale la cui durata sia superiore a 48 ore è quindi indicata una profilassi antitrombotica, a meno che ci si trovi di fronte ad una condizione di instabilità emodinamica in cui sia necessario eseguire una cardioversione elettrica d'urgenza, ovvero quando l'aritmia è il principale responsabile di scompenso cardiaco, ipotensione o angina, condizioni nelle quali comunque si indica l'inizio immediato di terapia eparinica.
Anche se il ripristino del ritmo sinusale dovrebbe essere perseguito ogni volta ritenuto possibile, tuttavia tre recenti studi hanno dimostrato che in pazienti con fibrillazione atriale persistente trattati con terapia anticoagulante la prognosi non è differente sia per quanto riguarda la mortalità sia per quanto riguarda le complicanze cardioemboliche quando il controllo del ritmo viene confrontrato con il controllo della frequenza cardiaca.[240, 241, 242] Lo studio AFFIRM (Atrial Fibrillation Follow-up Investigators of Rhyhtm Management) [241] - il più ampio dei tre - ha incluso 4·60 pazienti (tutti di età superiore a 65 anni, circa il 70% ipertesi, il 40% affetto da cardiopatia ischemica) randomizzati ad un trattamento che prevedeva il controllo del ritmo e ad uno che prevedeva il controllo della frequenza cardiaca. A 5 anni il 35% dei pazienti assegnati al gruppo di controllo della frequenza era in ritmo sinusale rispetto al 63% di quelli in cui l'obiettivo era il controllo del ritmo. La terapia anticoagulante era proseguita rispettivamente nell'85% e nel 70% nei due gruppi. La mortalità non è risultata significativamente differente nei due gruppi, così come sovrapponibile era l'incidenza di ictus, mentre risultava più elevato il numero dei ricoveri ospedalieri e delle reazione avverse ai farmaci antiaritmici nel gruppo assegnato al trattamento del ritmo. In entrambi i gruppi il rischio di ictus ischemico era correlato alla sospensione o ad un non adeguato controllo - INR medio inferiore a 2,0 - della terapia anticoagulante. Esistono due principali motivi che possono spiegare perché la strategia di controllo del ritmo non risulti più efficace di quella del controllo della frequenza nel ridurre il rischio embolico. In primo luogo il rischio di recidiva di fibrillazione atriale dopo cardioversione elettrica o farmacologica varia dal 40% al 60% a 12 mesi. Molti episodi inoltre possono essere parossistici e, specie se di breve durata, solo 1 su 20 sintomatico. Inoltre nei pazienti possono coesistere, indipendentemente dalla persistenza del ritmo sinusale, altri fattori come ad esempio la presenza di ateromasia dell'aorta e dei vasi epiaortici ovvero di disfunzione ventricolare sinistra.
Le linee guida congiunte dell'ACC/AHA e della Società Europea di Cardiologia suggeriscono che non è dimostrabile un chiaro vantaggio in termini di riduzione del rischio embolico e di sopravvivenza fra strategie che si propongono di ottenere il controllo della frequenza cardiaca rispetto a quelle che hanno come obiettivo il mantenimento del ritmo cardiaco.[238]
Il ruolo della terapia anticoagulante orale nella profilassi primaria del cardioembolismo in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) è stato dimostrato con certezza in cinque ampi studi randomizzati, interrotti anticipatamente dopo l'analisi ad interim a causa dell'evidente superiorità della terapia anticoagulante,[243, 244, 245, 246, 247] e da circa altri venti studi di più modeste dimensioni [238] che hanno valutato in un totale oltre 20·000 pazienti l'efficacia della terapia anticoagulante orale condotta con warfarin ad un livello di anticoagulazione compreso globalmente fra un INR di 1,5 e 4,6. L’efficacia del warfarin è stata confrontata direttamente con quella di ASA, al dosaggio rispettivamente di 75 mg/die nell'AFASAK,[243] e 325 mg/die nello SPAF.[245]
I dati cumulati dei cinque studi citati sono stati analizzati in una metanalisi,[248] allo scopo di identificare le caratteristiche dei pazienti con FA a maggior rischio di ictus, di stabilire l'efficacia del trattamento antitrombotico in particolari sottogruppi di pazienti e di valutare globalmente l'efficacia ed i rischi della terapia antitrombotica (in termini di incidenza di ictus ischemico e di complicanze emorragiche maggiori). Il trattamento con warfarin si è mostrato in grado di indurre una netta riduzione (68%, P<0,001) del rischio relativo di ictus cardioembolico, con una riduzione assoluta del rischio di ictus dal 4,5% per anno per i pazienti del gruppo di controllo all’1,4% per anno nei pazienti trattati con terapia anticoagulante in range terapeutico. Alla diminuzione del rischio di ictus si associava una riduzione pari al 33% del rischio di morte (P<0,01) e pari al 48% dell'endpoint composito ictus, embolia sistemica o morte (P<0,001). Tale beneficio era evidente in tutti gli studi valutati e in tutti i sottogruppi di pazienti.
L’ASA, come indicano i risultati degli studi AFASAK [243] e SPAF,[245] sebbene si sia dimostrato significativamente superiore al placebo nel ridurre il rischio di ictus, risulta tuttavia meno efficace della terapia con dicumarolici. I dati sulla efficacia di altri farmaci antiaggreganti nella prevenzione dell'ictus sono limitati. Recentemente sono stati pubblicati i risultati dello studio ACTIVE (Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events) che ha dimostrato la minore efficacia della associazione clopidogrel-ASA rispetto al warfarin nella profilassi degli eventi cerebrovascolari.[249] Lo studio è stato interrotto prematuramente per la chiara superiorità del trattamento anticoagulante (rischio annuo di ictus del 3,9% vs 5,0% dell’associazione dei due farmaci antiaggreganti). Tale superiorità era ancora più evidente nel sottogruppo che era già in terapia anticoagulante all’inizio dello studio. La terapia antiaggregante può essere considerata un'alternativa in quelle condizioni in cui il trattamento anticoagulante orale non è proponibile o in cui il rischio embolico è contenuto e il rapporto rischio-beneficio della terapia anticoagulante risulta eccessivo. Non esistono infine elementi che suggeriscano una maggiore efficacia dell’associazione warfarin-ASA rispetto alla sola terapia anticoagulante, mentre aumenta il rischio emorragico.
L'età rappresenta uno dei fattori di rischio principali di ictus in pazienti con fibrillazione atriale. I dati dello studio SPAF II,[250] nel quale sono stati randomizzati al trattamento con warfarin (INR 2-4,5) o con ASA (325 mg/die) un totale di 1·100 pazienti affetti da FANV suddivisi in due gruppi di età (>75 anni, n=385; ≤75 anni, n=715) hanno confermato la maggiore efficacia del trattamento anticoagulante rispetto a quello antiaggregante nella prevenzione dell'ictus ischemico e degli eventi embolici sistemici. L'efficacia era maggiore nel gruppo di pazienti più anziani, nel quale peraltro risultavano più frequenti anche le complicanze emorragiche. Invece nello studio BAFTA (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study) condotto in 973 pazienti di età ³75 anni con fibrillazione atriale e randomizzati a warfarin (INR 2-3) o ASA 75 mg/die, dopo un follow-up medio di 2,7 anni si è osservata una riduzione statisticamente significativa dell'endpoint primario composito (ictus ischemico o emorragico fatale o disabilitante, emorragia intracranica o embolia arteriosa clinicamente rilevante) nei pazienti trattati con warfarin rispetto a quelli trattati con ASA (ARR 2% per anno; IC95 0,7%-3,2%) mentre il rischio di emorragia extracranica era sovrapponibile (ARR 0,2% per anno; IC95 -0,7% a +1,2%).[318]
L'aumento del rischio emorragico in corso di terapia anticoagulante in pazienti ultrasettantenni è stato riportato anche nello studio italiano ISCOAT.[251] In tali pazienti il rischio di complicanze emorragiche sembrerebbe comunque controbilanciato dal più elevato rischio di eventi tromboembolici, in modo tale da rendere gli anticoagulanti orali la terapia di scelta nella prevenzione sia primaria che secondaria.[252]
Sono stati proposti schemi di terapia anticoagulante a più bassa intensità allo scopo di ridurre il rischio emorragico, tuttavia lo studio SPAF III, condotto su pazienti ad alto rischio, ha dimostrato l'inefficacia di schemi terapeutici con INR inferiore a 2. Nel gruppo trattato con anticoagulanti orali a bassa intensità associati ad ASA 325 mg/die la percentuale di ictus su base embolica è risultata significativamente più alta (7,9% per anno), rispetto a quello dei pazienti trattati in modo da mantenere l'INR tra 2 e 3 (1,9% per anno). Il tasso di emorragie maggiori è peraltro risultato simile in entrambi i gruppi.[253]
La relazione fra l'intensità della terapia anticoagulante ed il rischio di ictus ischemico è stato chiaramente definito da uno studio di Hylek e coll. Nello studio, che ha seguito 13·559 pazienti con fibrillazione atriale non valvolare, si sono manifestati 596 eventi ischemici dei quali il 32% durante terapia con warfarin, 27% con ASA ed il rimanente 42% in assenza di trattamento antitrombotico. Nei pazienti che assumevano warfarin il rischio relativo di ictus grave era 1,9 volte superiore nei soggetti con INR inferiore a 2,0, mentre il rischio di morte a 30 giorni era addirittura di 3,4 volte più elevato.[254] Le recenti linee guida dell’AHA/ACC sulla prevenzione primaria dell’ictus confermano che l’intensità ottimale della TAO per la prevenzione dell'ictus nella fibrillazione atriale non valvolare è compresa fra INR 2,0 e 3,0; l’efficacia si riduce significativamente quando l’INR scende sotto 2,0.[238]
Sebbene i risultati dei grandi studi clinici indichino chiaramente che la terapia anticoagulante è più efficace della terapia antiaggregante ed in particolare dell'ASA nel ridurre il rischio di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, tuttavia hanno anche dimostrato come il rischio di ictus vari profondamente in relazione alle caratteristiche cliniche dei pazienti da cui la necessità di criteri per stratificare la prognosi nel singolo paziente ai fini della scelta della strategia terapeutica più indicata. Fattori quali l'età, un pregresso evento cerebrovascolare, l'ipertensione, il diabete, lo scompenso cardiaco, la coronaropatia e il sesso femminile sono fattori indipendentente correlati con un più elevato rischio di ictus.
Sulla base dell'analisi dei dati dello studio i ricercatori dello SPAF hanno selezionato tre categorie di rischio: alto, medio e basso. Erano considerati pazienti ad alto rischio quelli che avevavo almeno una delle seguenti caratteristiche: storia di pregresso TIA od ictus, donne di età >75 anni, pazienti ipertesi di età >75 anni di entrambi i sessi, pazienti di tutte le età con pressione sistolica >160 mm Hg. Erano classificati a rischio intermedio i pazienti con storia di ipertensione ed età <75 anni ed i pazienti affetti da diabete mellito. Erano infine classificati a basso rischio i pazienti che non avevano caratteristiche di rischio né alto né intermedio. Uno schema di stratificazione che integra i dati degli schemi AFI (Atrial Fibrillation Investigators) e SPAF è l'algoritmo CHADS2 [255] (Congestive heart failure, Hypertension, Age, Diabetes Mellitus, Stroke [Doubled]) descritto in dettaglio in § 6.4.3.
Il basso indice terapeutico della terapia anticoagulante e le numerose interazioni farmacologiche hanno portato alla ricerca di strategie terapeutiche alternative. Fra questi i più studiati sono gli inibitori della trombina. Lo ximelagatran è un profarmaco che, somministrato per via orale, viene convertito nell'inibitore selettivo della trombina melagatran. Due studi prospettici – lo SPORTIF III [§ 6.4.3
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Il basso indice terapeutico della terapia anticoagulante e le numerose interazioni farmacologiche hanno portato alla ricerca di strategie terapeutiche alternative. Fra questi i più studiati sono gli inibitori della trombina. Lo ximelogatran è un profarmaco che, somministrato per via orale, viene convertito nell'inibitore selettivo della trombina melagatran. Due studi prospettici - lo SPORTIF III [256] e lo SPORTIF V [257] - hanno confrontato l'efficacia di una dose fissa di 36 mg due volte al giorno di ximelagatran rispetto alla terapia anticoagulante con range di INR compreso fra 2,0 e 3,0. Entrambi gli studi erano ideati per valutare la non inferiorità del trattamento con ximelagatran rispetto alla terapia anticoagulante in range terapeutico. Mentre lo studio SPORTIF III è stato condotto in aperto, lo SPORTIF V è stato eseguito in doppio cieco. I valori di INR in entrambi gli studi sono risultati in range in oltre il 65% del tempo di osservazione. Nello SPORTIF III si sono avuti 56 eventi primari nel gruppo trattato con terapia anticoagulante (2,3% per anno) e 40 in quello trattato con ximelagatran (1,6% per anno), mentre nello SPORTIF V gli eventi sono stati 37 (1,2% per anno) nei pazienti trattati con warfarin rispetto a 51 in quelli trattati con ximelagatran (1,6% per anno). Questi dati supportano l'ipotesi di una non inferiorità dello ximelagatran rispetto al warfarin, in assenza di significative differenze nel rischio emorragico. Tuttavia, sia per il fatto che la stima puntiforme dell'effetto sia stata comunque inferiore a warfarin nello studio in cieco, sia per il non trascurabile rischio di epatotossicità dello ximelogatran (incremento significativo delle transaminasi nel 6% dei pazienti) il farmaco è stato completamente ritirato.
Le linee guida pubblicate dall'ACCP nel 2004 [232] suggeriscono che in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare persistente o permanente e in pazienti con fibrillazione atriale parossistica ad elevato rischio di ictus (presenza di almeno una delle seguenti caratteristiche: pregresso ictus, TIA o embolia sistemica, età >75 anni, funzione sistolica del ventricolo sinistro moderatamente o gravemente ridotta, storia di ipertensione o diabete mellito) sia intrapresa terapia anticoagulante con warfarin in modo da mantenere un INR fra 2,0 e 3,0. Nei soggetti di età compresa fra 65 e 75 anni con fibrillazione atriale persistente o parossistica in assenza di altri fattori di rischio l'ASA alla dose di 325 mg/die può essere un'alternativa alla terapia anticoagulante. Se i pazienti hanno fibrillazione atriale persistente o parossistica ed età <65 anni viene consigliato l'impiego di ASA alla dose di 325 mg/die. Nei pazienti a più basso rischio la scelta fra terapia anticoagulante e ASA deve essere fatta a livello individuale tenendo conto, una volta fornita una informazione corretta, completa e comprensibile, anche delle preferenze del paziente. Le recenti linee guida dell’AHA/ACC sul trattamento della fibrillazione atriale riassumono le indicazioni alla profilassi antitrombotica nella Tabella 7:II.
Fattori di rischio elevato per cui deve essere posta indicazione assoluta alla TAO sono un pregresso evento cerebrovascolare, la stenosi mitralica o la presenza di una protesi valvolare. La TAO è indicata anche quando coesistono almeno 2 fattori di rischio moderato.
Si può quindi concludere che l’accurata valutazione dei fattori di rischio tromboembolico aggiuntivi devono portare globalmente alla scelta della terapia più efficace per la prevenzione dell'ictus nel soggetto con FANV. È da sottolineare che circa il 30 % dei pazienti con FANV ha una possibile altra causa di ictus, come ad esempio una stenosi carotidea o una grave disfunzione ventricolare sinistra. In questi casi la strategia terapeutica deve essere guidata dalla valutazione clinica.
In ogni caso si deve tenere conto delle preferenze della singola persona affetta da fibrillazione atriale, poiché il coinvolgimento di chi è direttamente interessato migliora la compliance.[258]