Malgrado il notevole interesse derivante dal forte razionale fisiopatologico, i farmaci neuroprotettori che hanno dato risultati positivi nell'ischemia sperimentale (come gli antagonisti del recettore N-metil-D-aspartato, i farmaci anti-radicali liberi, gli anticorpi anti-molecole di adesione, solo per citare i più interessanti), non hanno poi confermato la loro efficacia in studi clinici di fase III. Tutte le revisioni sistematiche fino ad oggi pubblicate non mostrano alcun vantaggio clinico dell'uso di calcio antagonisti, gangliosidi, lubeluzolo, GABA agonisti, tirilazad, antagonisti della glicina o dei recettori NMDA, rispetto al placebo.[79, 80, 81, 82, 83, 84, 85]
Potrebbero essere molte le possibili spiegazioni, fra cui il ritardo nell'inizio del trattamento (in alcuni studi fino a 24-48 ore), dosi inadeguate, un meccanismo d'azione non appropriato per tutti i tipi di ictus. Ad esempio, è improbabile che un antagonista del recettore N-metil-D-aspartato, che agisce a livello sinaptico, possa essere efficace nel proteggere la sostanza bianca ischemica dove non ci sono sinapsi.[86] Altra possibile spiegazione è che se non si ristabilisce tempestivamente un adeguato flusso ematico nel tessuto ischemico, questo non può tornare a condizioni di normale funzionalità ed al massimo resterà "congelato" nella condizione determinata dal neuroprotettore fin quando questo sarà somministrato. Quindi, è verosimile che la sperimentazione combinata di un farmaco neuroprotettore con la rivascolarizzazione farmacologica potrebbe consentire di dimostrare l'efficacia clinica della neuroprotezione.[87]
Notevole interesse avevano suscitato i risultati dello studio Stroke-Acute Ischemic NXY Treatment (SAINT-I)[88] che, in 1·772 pazienti randomizzati, entro 6 ore dall'esordio dei sintomi, a infusione e.v. per 72 ore di un agente antiossidante (NXY-059) o a placebo, aveva riportato un miglioramento della distribuzione globale dei punteggi alla scala di Rankin modificata a 3 mesi a favore del farmaco. Inoltre, in un'analisi post-hoc dei pazienti trattati contemporaneamente con rt-PA (circa un terzo dell'intera casistica), quelli che avevano ricevuto anche l'agente antiossidante avevano presentato emorragia intracerebrale sintomatica nel 2,5% dei casi, contro il 6,4% di quelli trattati con rt-PA più placebo, a suggerire un effetto protettivo del farmaco anche sull'endotelio. Sfortunatamente, il successivo studio SAINT-II,[89] effettuato su 3·306 pazienti, non ha confermato nessuno dei risultati del SAINT-I.
La revisione sistematica effettuata nell'ambito della Cochrane Collaboration conclude per una mancanza di dati circa l'efficacia dell'uso dei corticosteroidi nel trattamento dell'ictus ischemico acuto.[90]
Conclusioni analoghe emergono dalle revisioni circa l'uso dei diuretici osmotici (mannitolo, glicerolo)[91, 92] che pertanto non sono indicati nel trattamento sistematico dell'ictus ischemico acuto, mentre si rimanda alla raccomandazione raccomandazione 11.31 b per quanto concerne il trattamento dell'edema cerebrale.