SPREAD

Senza dubbio possiamo affermare che i pazienti con stenosi carotidea sintomatica sono maggiormente a rischio di ictus rispetto a quelli con stenosi carotidea asintomatica di pari grado. [2, 3, 4, 5, 6, 7]

Lo studio NASCET riporta, per pazienti con stenosi carotidea sintomatica tra 70% e 99%, un'incidenza annuale di ictus del 13% entro il primo anno e del 35% a cinque anni, mentre lo studio Asymptomatic Carotid Endarterectomy Trial (ACAS) per pazienti con stenosi carotidea asintomatica tra 60% e 99% riporta un'incidenza annuale di ictus solo del 2% (in entrambi gli studi i dati si riferiscono ai gruppi di controllo di pazienti trattati con sola terapia medica).[8] È ormai ampiamente dimostrato che il massimo beneficio in termini di prevenzione di eventi ischemici cerebrali da parte della chirurgia si ha proprio in questi pazienti con stenosi carotidea sintomatica. Lo studio NASCET ha infatti dimostrato che l'EC è sicuramente efficace nella riduzione del rischio ipsilaterale di ictus quando il grado di stenosi è superiore al 70% (metodo NASCET). L'NNT per questi pazienti in termini di riduzione di ictus ipsilaterale disabilitante a due anni è 8, e a cinque anni è 13,2. È verosimile che il massimo beneficio ottenibile dall'intervento sia relativo a sottogruppi di pazienti che presentino il rischio più elevato di ictus come in caso di evento recente, sintomi cerebrali e non oculari, placca ulcerata, sesso maschile, età più avanzata (RCP consensus statement 1998, ECST). Una recente rianalisi del NASCET ha dimostrato ad esempio un maggior beneficio a 2 anni della terapia chirurgica rispetto alla terapia medica per la stenosi carotidea sintomatica superiore al 70% in età più avanzata: per età >75 anni la riduzione assoluta del rischio di ictus era del 28,9% con NNT 3; per età tra 65 e 74 anni era del 15,1% con NNT 7; per età <65 anni la riduzione assoluta del rischio di ictus era 9,7% con NNT 10.[9]

Una più attenta analisi, nonché l’utilizzo di modelli di valutazione di rischio per individuare i sottogruppi di pazienti sintomatici a maggior rischio si rendono quindi necessari anche in considerazione del fatto che il rischio di ictus per una stenosi carotidea sintomatica tra 70% e 99% non operata, quindi nel braccio di pazienti trattati con sola terapia medica, in realtà è risultato essere in media solo del 20%. Ciò significherebbe quindi che, limitandoci a considerare il solo grado di stenosi, senza considerare invece altri fattori predittivi di rischio, l'80% di questi pazienti vengono oggi operati inutilmente. Ma è anche vero che ad oggi non sappiamo ancora in partenza in quale di questi due gruppi (a rischio o non a rischio in caso di sola terapia medica) rientra quel determinato paziente. L’individuazione invece dei sottogruppi più a rischio comporterebbe un’indicazione più mirata nei pazienti con stenosi carotidea sintomatica e una notevole riduzione quindi dell’attuale percentuale dell’80% di pazienti operati inutilmente.

Nel caso di stenosi carotidea sintomatica inferiore al 50% (metodo NASCET) sono stati dimostrati invece svantaggi per il metodo chirurgico, che non deve essere quindi proposto ed applicato.

Per i pazienti con stenosi fra il 50% ed il 69% (metodo NASCET) è stato dimostrato un certo grado di vantaggio (NNT=21), ai limiti della significatività statistica (P=0,054). Anche per questo gruppo valgono le stesse considerazioni di possibile maggior beneficio in sottogruppi di pazienti a più elevato rischio di ictus. La stessa ri-analisi del NASCET ha dimostrato un più netto beneficio a 2 anni della terapia chirurgica rispetto alla terapia medica in questi pazienti di età superiore a 75 anni con riduzione assoluta del rischio di ictus pari al 17,3% corrispondente ad un NNT di 6.[9]

Anche una revisione sistematica della Cochrane Collaboration ha confermato l'efficacia dell'EC nel ridurre il rischio di ictus e morte in pazienti con stenosi sintomatica >50% secondo il metodo NASCET (>70% secondo il metodo ECST), a patto però che il tasso di complicanze perioperatorie sia mantenuto al di sotto del 6%.[10]

Una recente revisione sistematica [11] su 494 studi pubblicati tra il 2000 e il 2008 ha selezionato 53 studi ritenuti validi che hanno riportato il rischio complessivo perioperatorio di morte e ogni tipo di ictus in pazienti operati per stenosi carotidea sintomatica. In quelli pubblicati da soli chirurghi vascolari il rischio complessivo è stato di 3.9% (95% CI: 3.4 – 4.3) mentre in quelli che coinvolgevano anche il neurologo il rischio è risultato 5.6% (95% CI: 5.1 – 6.2), pressoché simile a quello riportato nel NASCET (5.8%). E’ stato però dimostrato un importante grado di eterogeneità tra gli studi esaminati e un progressivo aumento dell’età media dei pazienti negli studi pubblicati tra il 2000 e il 2008.

Una recente metanalisi [11] dei dati su singoli pazienti degli studi ECST, NASCET e Veterans, ha analizzato 6·092 casi con 35·000 anni/paziente di follow-up. Secondo i risultati di questa metanalisi l'intervento chirurgico provoca un aumento (2,2%, P=0,05) del rischio di ictus ipsilaterale a 5 anni nei pazienti con stenosi inferiore al 30% (metodo NASCET), non produce effetti significativi per stenosi 30%-49% (-3,2%, P=0,6), comporta un beneficio marginale nel caso di stenosi 50%-69% (-4,6%, P=0,04), e un elevato beneficio in caso di stenosi 70%-99% senza near occlusion, intendendo per near occlusion una subocclusione grave estesa con evidenza di flusso ridotto "a coda di topo" nella carotide interna distale, per ritardato arrivo del contrasto o del colore e/o presenza di flusso collaterale: (-16%; P<0,001). In caso di near occlusion, invece, si registra una tendenza favorevole a 2 anni (-5,6%; P=0,19), ma nessun effetto a 5 anni (1,7%; P=0,9). Il beneficio aumenta col crescere della stenosi anche all'interno del campo 70%-99%, e diventa significativo per riduzione di ictus disabilitante o fatale solo al di sopra dell'80%.

Il grado di stenosi rimane quindi ancora il principale fattore predittivo di rischio cerebrovascolare della lesione carotidea e quindi il principale fattore di indicazione alla correzione chirurgica, tuttavia non sembra essere sufficiente in quanto ne esistono certamente altri da tener presente.

Ad esempio, oltre all’età più avanzata, come detto sopra, è importante considerare anche il tipo di sintomo ischemico. Nello stesso studio NASCET, nel sottogruppo di pazienti sintomatici con stenosi della carotide interna tra 70% e 99% trattati con sola terapia medica, l'incidenza di ictus a 24 mesi era del 17% per quelli che avevano presentato amaurosis fugax e, invece, del 44% per quelli che avevano presentato sintomi non oculari.[12]

Recentemente Rothwell e coll.[13] hanno cercato perciò di valutare quali fattori potessero meglio predire il beneficio dell'intervento, ma anche il rischio operatorio intrinseco. È verosimile che, ove il rischio operatorio sia considerevolmente più basso di quello osservato negli studi i cui dati hanno contribuito alla elaborazione del modello proposto da Rothwell, la trasposizione del rischio non sia automatica; ciò in linea teorica vale anche per il rischio medico, che potrebbe oggi essere minore in virtù di terapie più efficaci. In ogni caso, il modello elaborato da Rothwell e coll. sui dati ECST ha identificato alcuni fattori predittivi di peggiore prognosi in assenza di intervento, ed altri predittivi di maggior rischio chirurgico, i quali, opportunamente trasformati in punteggio, hanno consentito di trarre le seguenti conclusioni. Se l'NNT globale per stenosi 70%-99% è 14, esso diviene 100 in caso di meno di 4 punti, mentre diviene 3 in caso di 4 o più punti. Il punteggio viene così assegnato:

Naturalmente nuovi fattori dovranno essere tenuti in considerazione, e nuovi modelli elaborati, onde consentire una indicazione sempre più personalizzata per i pazienti, man mano che nuove evidenze si renderanno disponibili. Ad esempio, la presenza di un evento lacunare piuttosto che territoriale, e quindi meno verosimilmente correlato alla stenosi,[14] oppure la presenza alla TC di leucoaraiosi, che potrebbe far aumentare sia il rischio, sia il beneficio dell'intervento chirurgico.[15] Inoltre, secondo questi modelli di analisi, l'età avanzata non risulta fattore di per sé limitante l'accesso all'opzione chirurgica.[16] È anzi ben noto che l’incidenza della stenosi carotidea sintomatica cresce esponenzialmente con l’età e che i benefici dell’intervento sono maggiori proprio nei pazienti più anziani, mentre nella pratica clinica routinaria vi è una tendenza a sottostimare il problema e a non sottoporre ad indagini diagnostiche per la stenosi carotidea i pazienti di età maggiore a 80 anni con la stessa frequenza e rapidità di quelli più giovani.[17]

Infine in una più recente ri-analisi dei dati ECST e NASCET da parte di Rothwell e coll. il beneficio dalla chirurgia è risultato nettamente superiore oltre che per i pazienti di sesso maschile e di età superiore a 75 anni, anche per quelli randomizzati entro due settimane dall'evento ischemico cerebrale, con i seguenti NNT per prevenire un ictus ipsilaterale a 5 anni: 9 per gli uomini e 36 per le donne; 5 per i pazienti di età superiore a 75 anni e 18 per i pazienti di età inferiore a 65 anni; 5 per i pazienti randomizzati entro le prime due settimane dall'evento clinico ischemico e 125 per i pazienti randomizzati dopo più di dodici settimane.[18]

Se si confrontano infatti i dati di riduzione assoluta di rischio (ARR) della chirurgia rispetto alla terapia medica negli studi sulla stenosi carotidea sintomatica ECST e NASCET in funzione intervallo di tempo dall’ultimo evento ischemico cerebrale (Figura 13-1), si può notare come il beneficio della chirurgia rispetto alla sola terapia medica è massimo nelle prime due settimane dall'evento ischemico mentre diminuisce man mano fino a diventare quasi nullo o comunque inferiore rispetto a quello osservato negli studi sulla stenosi carotidea asintomatica (ACAS, ACST, VA) dopo la dodicesima settimana dall’evento ischemico, anche se le popolazioni in questione non sono omogenee per grado di stenosi (sintomatiche >50% metodo NASCET, asintomatiche >60% metodo NASCET nell’ACAS, asintomatiche >70% nell’ACST). Pertanto riteniamo indicato ridurre notevolmente l’intervallo di tempo di 6 mesi, che per convenzione è stato adottato nel NASCET e nell’ECST, a non più di 3 mesi dall’ultimo episodio ischemico cerebrale per considerare come sintomatica una stenosi carotidea.

Considerando quindi che l’NNT per l’EC è solo 5 in caso di stenosi sintomatica, mentre in caso di stenosi carotidea asintomatica è 100, risulta importante e fa la differenza dal punto di vista terapeutico la precocità dell’intervento dopo la comparsa della sintomatologia specifica, e dal punto di vista patogenetico evidentemente il fattore (o i fattori) che rendono la placca cosiddetta “attiva" o “instabile”.

È oggi possibile stimare inoltre il rischio precoce di recidiva ischemica dei pazienti con stenosi carotidea sintomatica mediante semplici punteggi clinici, come l’ABCD² [19, 20] (vedi § 6.4.5, § 8.5 e Sintesi 8-1). E’ noto infatti che il rischio di ictus maggiore dopo un TIA o un ictus minore diventa subito alto nei primi giorni, arrivando fino al 10% nella prima settimana e fino al 15% a 30 giorni, non molto dissimile dal rischio di infarto dopo angina instabile, rimanendo tra il 15 e 20 % dopo 60 giorni [CoullAJ,2004]. Altri studi mostrano che il 17% dei TIA si verificano lo stesso giorno e il 43% una settimana prima di un ictus maggiore a dimostrazione che il TIA è da considerarsi un’emergenza [RothwellPM,2007]. Modelli validati sono quindi oggi disponibili per classificare il rischio di ictus dopo un TIA. Tali modelli possono aiutare a individuare quei pazienti con TIA a maggior rischio di ictus e quindi a eventuale maggior beneficio da interventi sia medici che chirurgici in emergenza. L’ABCD2 score è appunto uno di questi: età > 60 anni =1 punto; pressione arteriosa > 140/90 =1punto; ipomotilità focale =2 punti, disturbi del linguaggio =1 punto; durata del sintomo in min > 60 =2 punti, 10-59=1 punto; diabete = 1 punto). Viene considerato a basso rischio di ictus il paziente con TIA e con punteggio ABCD2 tra 0 e 3, a rischio moderato con punteggio 3-4 e ad alto rischio con punteggio 6-7 (19). Di recente è stato proposto di implementare questo punteggio incorporando anche in ABCD2I la presenza o meno di infarto cerebrale alla TC o alla RMN in diffusione per cui I+, vale a dire la presenza di infarto all’imaging, aumenta di 3 punti il punteggio e predice un rischio più alto di recidiva di ictus dopo TIA [MatthewFG,2010]. E’ risaputo inoltre che nei pazienti con TIA il sottogruppo a maggior rischio di ictus recidivante è quello con aterosclerosi significativa dei tronchi sovraortici ed in particolare delle carotidi. In un recente studio di popolazione è risultato che la presenza o meno di stenosi carotidea all’ecodoppler > 50% o di fibrillazione atriale accanto al punteggio ABCD2 predice un rischio molto più elevato di recidiva di ictus [SheehanOC,2010]. In una metanalisi condotta su 4 studi con 1709 pazienti con TIA o ictus minore, sebbene l’aterosclerosi carotidea è risultata presente solo nel 14% dei pazienti, questo sottogruppo ha mostrato poi un ictus recidivante nel 37 % dei casi [LovettJK,2004]. In uno studio di popolazione (Oxfordshire) in pazienti con stenosi sintomatica carotidea tra 50 e 99% candidati a CEA, il 21% ha avuto un ictus recidivante a 2 settimane e il 32 % a 12 settimane, in metà circa dei quali l’ictus è stato disabilitante o fatale [FairheadJF,2005]. In un altro studio di popolazione pazienti con stenosi carotidea sintomatica > 50% hanno riportato un alto rischio di ictus in caso di CEA dilazionata [BlaserT,2002]. E’ da presumere quindi che nella stenosi carotidea sintomatica maggiore del 50% ( met. NASCET) il beneficio della CEA in termini di riduzione di rischio di morte o di ictus recidivante, sia massimo se la CEA viene eseguita nelle prime 48 ore dal sintomo e nel paziente a più alto punteggio di rischio, cioè con maggiori fattori di rischio. Per quanto riguarda infine il rischio di complicanze importanti legate all’intervento, di cui bisogna comunque tener conto nella valutazione del beneficio chirurgico, è noto che nel paziente con TIA o ictus minore, la CEA eseguita nella prima settimana dal sintomo se il paziente è neurologicamente stabile e la CEA dilazionata presentano un rischio pressoché identico [RerkasemK,2009]. Ad oggi non esistono prove sufficienti di un maggior beneficio della CEA se eseguita nelle prime 48 ore dal TIA o ictus minore omolaterale in particolare. Nel caso queste prove fossero dimostrate la CEA sarebbe da raccomandare quindi in urgenza (entro 48 ore) dal sintomo ischemico. Per questo le linee guida SPREAD stanno promuovendo uno studio multicentrico nazionale randomizzato di confronto in aperto tra endoarteriectomia carotidea in urgenza (entro 48 ore) versus dilazionata (dopo 48 ore ma entro 15 giorni) nel paziente con stenosi sintomatica che ha come obiettivo principale quello di dimostrare che la endoarteriectomia carotidea in caso di stenosi sintomatica superiore al 50% (metodo NASCET) eseguita in urgenza risulta più efficace rispetto a quella dilazionata in termini di riduzione di rischio di morte, ogni tipo di ictus e infarto del miocardio a 90 giorni dal sintomo indice (TIA o ictus minore). In definitiva sono auspicabili, in caso di stenosi carotidea sintomatica, una diagnosi più precoce possibile ( entro 12 ore ) e una terapia chirurgica, qualora indicata, altrettanto precoce, senz’altro entro le prime due settimane dall’evento ischemico indice (TIA o ictus minore) e probabilmente entro le prime 48 ore. Ciò richiede ovviamente un livello sufficiente di organizzazione sanitaria territoriale in grado di effettuare una corretta informazione ed educazione nell’intera popolazione e un’adeguata preparazione, formazione, collaborazione e integrazione dei diversi operatori sanitari coinvolti di area medica generale e specialistica.