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Gli interventi con fini terapeutici possibili nel campo della demenza vascolare potrebbero essere distinti in:

1. interventi di prevenzione primaria su soggetti definiti a rischio senza alterazioni cognitive;
2. interventi di prevenzione secondaria su soggetti con alterazioni cognitive iniziali ma non ancora definibili come dementi;
3. interventi terapeutici e di prevenzione secondaria in soggetti già definibili come dementi;
4. interventi di prevenzione terziaria delle complicazioni in soggetti con demenza di grado avanzato, inclusi interventi atti al controllo dei disturbi comportamentali associati.

Fra gli interventi di prevenzione primaria sembra poter avere un ruolo importante il controllo dei fattori di rischio. Sebbene questo approccio sembri logico, i dati a suo sostegno non sono molti anche perché il processo di individuazione di fattori di rischio per la demenza vascolare non può considerarsi completato; non è inoltre ipotizzabile il semplice trasferimento dei dati circa il controllo dei fattori di rischio per l'ictus alla demenza vascolare. Gli studi condotti nel corso degli anni e volti al controllo dei fattori di rischio vascolari hanno infatti assai raramente preso in considerazione una misura cognitiva di esito, concentrandosi sugli eventi vascolari maggiori e sulla mortalità.

Sono infatti solo sette gli studi che nel corso degli anni hanno valutato l'effetto di un trattamento con farmaci anti-ipertensivi sulla performance cognitiva o sullo sviluppo di demenza.[172, 357, 358, 359, 360, 361, 362] In tre di questi studi l'esito era rappresentato solo dalla performance registrata su alcuni test cognitivi.[358, 359, 360] I restanti 4 studi hanno invece preso in considerazione l'endpoint demenza. Un'altra considerazione riguarda le classi farmacologiche usate in questi studi che sono molto diverse; inoltre in alcuni di questi studi alcune classi farmacologiche sono state usate in combinazione. Infine è da tenere presente che i primi di questi studi erano stati condotti alla fine degli anni '80 con finalità diversa da quella qui discussa,[358, 359, 360] e cioè per dimostrare che il trattamento antiipertensivo non recasse un danno sul profilo cognitivo, in quanto questo era il timore all'epoca in cui gli studi erano condotti.

I dati quindi più forti derivano dagli studi Syst-Eur,[172] PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study)[361] e SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly).[362]

Lo studio Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur),[172] che ha dimostrato come il trattamento con farmaci antipertensivi (varia associazione del calcio-antagonista nitrendipina con l'ACE-inibitore enalapril e il diuretico idroclorotiazide) di soggetti di età superiore 60 anni e con ipertensione arteriosa sistolica isolata riduca l'incidenza di demenza. I dati dello studio indicherebbero una riduzione della frequenza di demenza del 50% (IC₉₅ 0%-76%) da 7,7 a 3,8 casi per 100 pazienti per anno (P=0,05). Nell'analisi secondo protocollo, il trattamento con farmaco attivo diminuiva la frequenza di demenza del 60% (IC₉₅ 2%-83%) da 6,6 a 2,7 casi per 100 pazienti per anno (P=0,03).

Possibili limitazioni metodologiche di questo studio sono la definizione di demenza (basata su uno screening con MMSE), la mancata considerazione di forme di deterioramento cognitivo di gravità inferiori alla demenza, la scarsa numerosità e la mancanza di una precisa definizione eziologica del tipo di demenza.

Lo studio PROGRESS ha valutato l'effetto della somministrazione a lungo termine dell'ACE-inibitore perindopril (4 mg/die) più o meno associato al diuretico indapamide (2,5 mg/die) sulla prevenzione secondaria dell'ictus in pazienti con un precedente ictus o TIA.[360] Solo due terzi dei pazienti avevano una storia di ipertensione al basale (sistolica >160, diastolica >95) quindi non si può considerare questo studio come uno condotto interamente su una popolazione di ipertesi. L'incidenza di demenza di nuova insorgenza secondo i criteri del DSM-IV era del 6,3% (193 pazienti) nel gruppo trattato con farmaci attivi e del 7,1% (217 pazienti) nel gruppo placebo, senza riduzione significativa del rischio relativo (12%; IC₉₅ -8% a 28%).[363] Tuttavia risultava significativamente ridotto del 34% (IC₉₅ 3%-55%), il rischio relativo di demenza associata ad ictus, ed anche il rischio di declino cognitivo (definito come una diminuzione di almeno 3 punti al MMSE) era ridotto del 19% (IC₉₅ 4%-32%). La tendenza ad una riduzione del declino cognitivo era mantenuta sia nel sottogruppo trattato col solo ACE-inibitore, che, in misura maggiore, nel gruppo trattato col diuretico in associazione. Per quanto riguarda invece l'endpoint secondario demenza, il trattamento col solo ACE-inibitore non produceva effetti.

Nello studio SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly), circa 5·000 pazienti di età compresa fra i 70 e gli 89 anni e con pressione arteriosa sistolica compresa fra 160 e 179 mm Hg e/o diastolica fra 90 e 99 mm Hg erano randomizzati a un trattamento con l'antagonista del recettore dell'angiotensina candesartan (fino ad un dosaggio massimo di 16 mg/die) o con placebo.[362] Tuttavia, per motivi etici, i pazienti randomizzati che non presentavano un buon controllo dei valori pressori potevano assumere altri farmaci, in primo luogo il diuretico idroclorotiazide e secondariamente anche altri ad eccezione di ACE-inibitori o altri sartani. Questo portava alla fine dello studio ad avere l'84% dei pazienti randomizzati a placebo trattati in qualche modo per l'ipertensione, e circa la metà dei pazienti randomizzati a candesartan che assumevano anche altri farmaci. In conseguenza di questo approccio entrambi i gruppi mostravano una netta riduzione dei valori pressori durante lo studio, anche se i valori raggiunti erano lievemente inferiori nel gruppo candesartan. Anche su demenza e profilo cognitivo (MMSE), esiti secondari dello studio, non si registravano differenze significative.

Una recente metanalisi Cochrane ha analizzato i dati degli studi terapeutici che avevano valutato l'effetto di strategie anti-ipertensive (non necessariamente farmacologiche) sul rischio di sviluppare deterioramento cognitivo prendendo però in considerazione solo i pazienti esenti da malattia cerebrovascolare al basale.[364] I ricercatori Cochrane hanno infine selezionato solo 3 degli studi randomizzati citati sopra (SHEP, Syst-Eur, SCOPE) e concluso che non esiste evidenza convincente che la riduzione dei valori pressori prevenga l'insorgenza di deterioramento cognitivo o di demenza in pazienti senza evidente malattia cerebrovascolare al basale.

Dall'analisi dei pochi dati disponibili attualmente deriva quindi che non esiste sicura evidenza che una classe farmacologica di antipertensivi sia più efficace delle altre. Resta inoltre aperta la questione se vi siano valori sotto i quali non sia indicato ridurre la pressione arteriosa.[173, 365, 366, 367] Secondo alcuni dati, infatti, l'ipotensione faciliterebbe la comparsa del decadimento cognitivo.

È comunque possibile che, se tutti gli studi attualmente in corso sulla prevenzione primaria delle malattie cardio- e cerebro-vascolari prendessero in considerazione come esito una misura della funzione cognitiva, i risultati potrebbero raggiungere livelli di evidenza maggiori.

Gli interventi di prevenzione secondaria su soggetti con alterazioni cognitive iniziali ma non ancora definibili come dementi (deterioramento cognitivo vascolare lieve) dovrebbero essere rivolti a:

1. rallentamento della progressione delle lesioni vascolari presenti o all'arresto dell'insorgenza di nuove lesioni cerebrali;
2. miglioramento delle funzioni cognitive compromesse.

Per quanto riguarda il punto 1. le possibili strategie potrebbero essere divise in:

1. quelle rivolte al trattamento più adeguato degli ictus ricorrenti in fase acuta al fine di limitare il danno parenchimale residuo;
2. la prevenzione della ricorrenza di ictus;
3. intensificazione del controllo dei fattori di rischio.

Per quanto riguarda interventi atti al rallentamento della progressione delle lesioni vascolari già presenti da segnalare i dati di un sottostudio recente del PROGRESS nel quale sono stati valutati circa 200 pazienti con RM cerebrale misurando la progressione nel tempo delle alterazioni della sostanza bianca e trovando che il trattamento con perindopril ed indapamide era in grado di ridurre significativamente il volume di queste lesioni che si sviluppavano durante il periodo di osservazione (36 mesi in media).[368] Lo studio non era tuttavia correlato a dati neuropsicologici.

Per quanto riguarda invece il miglioramento delle funzioni cognitive di soggetti non ancora dementi ma con iniziale deterioramento cognitivo di tipo vascolare non esistono dati al riguardo, di nessun livello di evidenza.

Gli interventi terapeutici e di prevenzione secondaria in soggetti già definibili come dementi, come quelli indicati sopra, dovrebbero essere rivolti a:

1. rallentamento della progressione delle lesioni vascolari presenti o all'arresto dell'insorgenza di nuove lesioni cerebrali;
2. miglioramento delle funzioni cognitive compromesse tramite agenti farmacologici o interventi chirurgici.

Per quanto riguarda il punto 1. vale quanto già segnalato precedentemente per gli interventi di prevenzione secondaria su soggetti con alterazioni cognitive iniziali ma non ancora definibili come dementi. Anche in fase di demenza conclamata ci potrebbe ancora essere spazio per approcci volti al miglioramento del controllo dei fattori di rischio presenti quali l'ipertensione arteriosa, il diabete, le iperlipemie, il fumo e l'iperomocisteinemia. Uno studio osservazionale non-randomizzato e non controllato su 52 pazienti ha dimostrato che il controllo dei fattori di rischio vascolare (in primo luogo l'ipertensione arteriosa) può essere benefico dal punto di vista cognitivo anche in pazienti affetti da demenza vascolare.[369]

Per quanto riguarda il miglioramento delle funzioni cognitive compromesse, si deve osservare che un gran numero di farmaci è stato testato nel corso degli anni in pazienti affetti da deterioramento cognitivo di probabile o possibile origine vascolare.[210] I risultati di questi studi si sono dimostrati generalmente insoddisfacenti.

Fra le possibili cause di questi insuccessi si possono riconoscere:

1. reale inefficacia dei farmaci testati;
2. eterogeneità della popolazione in studio che includeva pazienti con forme di demenza vascolare diverse dal punto di vista clinico e fisiopatologico;
3. inclusione di pazienti senza applicazione di precisi criteri diagnostici o inclusi in accordo a criteri diagnostici obsoleti (specialmente negli studi più vecchi condotti prima dell'introduzione negli anni '90 dei criteri per la demenza vascolare);
4. casistiche insufficienti per numerosità (e quindi con insufficiente potenza statistica);
5. focalizzazione su esiti inadeguati o comunque non suscettibili di variazioni nel corso temporale di uno studio terapeutico;
6. durata inadeguata dello studio terapeutico.

Attualmente di nessun farmaco è stata documentata con sicurezza l'efficacia nella terapia della demenza vascolare e nessun trattamento è attualmente approvato dalle agenzie regolatorie statunitense (FDA) ed europea (EMEA). I parametri della American Academy of Neurology del 2001,[370] citano che non esiste nessuno studio adeguatamente controllato nella demenza vascolare ischemica che dimostri una efficacia farmacologica. Tuttavia va segnalato che studi controllati condotti con almeno quattro farmaci diversi (nicergolina, posatirelina, pentossifillina, propentofillina), discussi più avanti, hanno riportato risultati positivi.[371]

I farmaci sperimentati nel campo della demenza vascolare sono riconducibili ad un'ampia gamma di classi farmacologiche.

Farmaci anti-aggreganti quali l'ASA (325 mg/die) sono stati proposti inizialmente sulla base di studi terapeutici di piccole dimensioni (37 pazienti ASA, 33 placebo) che mostravano un miglioramento o una stabilizzazione del declino cognitivo.[372] Al momento non sono però disponibili dati di studi terapeutici sufficientemente ampi e metodologicamente corretti volti alla valutazione dell'efficacia dei farmaci antiaggreganti sulle funzioni cognitive di pazienti affetti da demenza vascolare. Nessuno dei grandi studi di prevenzione secondaria delle malattie vascolari con anitaggreganti annovera la valutazione delle funzioni cognitive fra le misure di esito. I pazienti con demenza vascolare sono però frequentemente trattati con tali farmaci nella pratica clinica per motivi di prevenzione secondaria dell'ictus cerebrale. Non esistono dati che chiariscano quali di questi farmaci siano più indicati una volta che ci si trovi di fronte ad un quadro conclamato di demenza vascolare. Una revisione sistematica del gruppo Cochrane concludeva che non esiste evidenza circa l'efficacia dell'ASA nella terapia della demenza vascolare per quanto riguarda gli aspetti cognitivi ed altri esiti quali la qualità della vita e il comportamento.[373]

Anche per quanto riguarda l'uso della terapia anti-coagulante orale non esistono evidenze scientifiche di un suo possibile impiego nella demenza vascolare. L'uso del warfarin è da considerarsi inoltre sconsigliabile in quelle forme di demenza vascolare caratterizzate da lesioni estese della sostanza bianca in quanto il rischio di sanguinamenti intracerebrali si è dimostrato particolarmente alto in tali soggetti in trattamento anticoagulante. Questo fatto ha portato alla interruzione prematura di studi di prevenzione secondaria dell'ictus aterotrombotico condotti con warfarin.[374, 375]

In conclusione, nella demenza vascolare l'uso di antiaggreganti piastrinici quale l'ASA è indicato per la profilassi secondaria di ictus ischemici aterotrombotici ma non per effetto immediato sulle funzioni cognitive. È tuttavia possibile che la prevenzione di ulteriori eventi ischemici focali ottenuta con l'ASA possa impedire un aggravamento del quadro cognitivo. L'uso degli anticoagulanti orali nella demenza vascolare dovrebbe essere limitato nell'ambito di misure di profilassi primaria e secondaria di eventi cerebrali ischemici in paziento con patologie a dimostrato rischio cardio-embolico.

Un recente studio condotto in 321 pazienti (288 validi per l'analisi intention-to-treat) con demenza vascolare di grado lieve-moderato (MMSE 12-20) ha dimostrato che la memantina, un antagonista non competitivo del recettore NMDA per il glutammato, è efficace al dosaggio di 10 mg x 2/die nel ridurre il declino cognitivo misurato dalla scala ADAS-COG in confronto al gruppo placebo.[376] La differenza delle medie dei punteggi ADAS-COG fra i 2 gruppi era di 2,0 con il gruppo trattato che si manteneva sostanzialmente stabile a 6 mesi. I pazienti trattati si mantenevano stabili dal punto di vista del global functioning misurato con la scala CIBIC-plus.[376] Le differenze però in questo caso non appaiono particolarmente significative nel confronto con il gruppo placebo e pertanto, anche in considerazione della differenza di soli 2 punti sulla scala ADAS-COG, un giudizio sulla reale efficacia clinica del farmaco resta sospeso.

Un'altra classe di farmaci testati nella terapia della demenza vascolare è quella dei calcio-antagonisti. Fra questi la nimodipina è quello su cui sono disponibili più dati. Una recente revisione Cochrane ha concluso che la nimodipina può essere di qualche beneficio nel trattamento di pazienti affetti da demenza non specificata e in quelli affetti da demenza vascolare.[377] L'analisi esaminava dati provenienti da 14 studi terapeutici che avevano usato dosi giornaliere comprese fra i 90 e i 180 mg. Per un totale di 2·492 pazienti erano disponibili sia dati sulle funzioni cognitive che sull'attività della vita quotidiana, lo stato clinico globale e la sicurezza e tollerabilità. In tale revisione, l'analisi degli studi condotti su pazienti affetti da demenza vascolare e trattati con dosi di 90 mg/die mostrava vantaggi del farmaco sul placebo per quanto riguarda le funzioni cognitive e l'impressione clinica globale mentre non venivano evidenziate differenze significative per le scale delle attività della vita quotidiana.[377]

Un importante recente approccio alla terapia della demenza vascolare è quello dell'uso degli inibitori della acetilcolinesterasi, farmaci finora proposti ed approvati per la terapia della malattia di Alzheimer di grado lieve-moderato. Il donepezil è stato impiegato in 2 studi internazionali randomizzati a dosaggio di 5 o 10 mg/die che includevano in totale oltre 1·200 pazienti con demenza vascolare possibile o probabile in accordo ai criteri NINDS-AIREN. I risultati indicano che questo farmaco è efficace nel migliorare la funzione cognitiva e il giudizio clinico globale oltre alle attività della vita quotidiana.[378] Gli altri farmaci della categoria per cui sono disponibili risultati in pazienti affetti da demenza vascolare sono la galantamina e la rivastigmina.

Per la rivastigmina, mentre sono in corso sperimentazioni randomizzate, sono disponibili solo dati preliminari da uno studio in aperto,[379] nel quale si mostrava un qualche effetto terapeutico del farmaco in pazienti con forma sottocorticale di demenza vascolare. Della galantamina sono disponibili i risultati di uno studio condotto in una popolazione mista di pazienti affetti da probabile demenza vascolare e malattia di Alzheimer con concomitanti lesioni vascolari.[380] Il farmaco, somministrato per 6 mesi a dosaggi crescenti fino ad una dose giornaliera massima di 24 mg/die in 396 pazienti, si è dimostrato efficace nel determinare una variazione di 2,6 punti sulla scala ADAS-COG rispetto al punteggio del gruppo placebo, composto da 196 pazienti. Circa 3/4 dei pazienti arruolati hanno condotto a termine lo studio. Sia il gruppo trattato che quello di controllo erano composti per metà da pazienti con malattia di Alzheimer e per l'altra metà da pazienti con demenza vascolare probabile. Questo approccio che prevede che soggetti con patologia diversa siano accomunati nello stesso studio lascia delle perplessità e non permette una analisi precisa nel sottogruppo dei pazienti con demenza vascolare. Infatti, mentre nella popolazione totale si rilevava un effetto statisticamente significativo - sebbene molto modesto - del farmaco sulle funzioni cognitive, ma anche sul global functioning, sulla disabilità e sui disturbi comportamentali, nel sottogruppo con demenza vascolare la significatività sia per le funzioni cognitive che per la valutazione clinica globale si perdeva.[380]

Per quanto riguarda la sicurezza, gli effetti collaterali più gravi erano di tipo gastro-intestinale soprattutto nausea e vomito. Questi effetti collaterali, che sembrano essere comuni ad altri farmaci del gruppo, potrebbero rappresentare un limite importante soprattutto per i farmaci che richiedono di arrivare a dosaggi elevati per avere effetto. Visto il costo molto elevato di questi farmaci rimane da studiare il rapporto costo-beneficio nella terapia di una condizione cronica quale la demenza vascolare anche nel senso di un mantenimento degli effetti a lungo termine, visto che tutti gli studi hanno breve durata (6 mesi) e non hanno valutato gli effetti a più lungo termine.

Altri classi farmacologiche che sono state indagate nella demenza vascolare sono i derivati dell'ergot. Una revisione del 1994 di tutti gli studi condotti fino allora individuava 7 studi che avevano testato l'idergina in pazienti con quadro consistente con demenza vascolare per un totale di 227 pazienti trattati e di 209 pazienti nei gruppi placebo.[381] Sebbene nel complesso sembrasse evidenziarsi un certo beneficio del farmaco nel gruppo trattato i dati erano troppo eterogenei dal punto di vista metodologico per arrivare a conclusioni definitive. Più recentemente un altro composto di questa classe, la nicergolina, è stata testata in uno studio randomizzato in doppio cieco in un gruppo di 136 pazienti diagnosticati come demenza multi-infartuale lieve-moderata secondo i criteri del DSM-III.[382] I pazienti trattati con il farmaco al dosaggio giornaliero di 30 mg x 2 mostravano punteggi migliori dopo 6 mesi sulla Sandoz Clinical Assessment Geriatric Scale e al MMSE sia nell'analisi intention-to-treat che in quella dei validi per efficacia.

Un'altra categoria di farmaci la cui efficacia è stata recentemente testata nella demenza vascolare sono i derivati delle xantine quali la pentossifillina e la propentofillina. La pentossifillina (400 mg x 3/die) è stata comparata al placebo in un studio internazionale multicentrico della durata di 9 mesi.[383] Nei 239 pazienti che hanno concluso lo studio l'analisi statistica mostrava una differenza significativa di 3,5 punti sulla scala di Gottfries-Bråne-Steen (GBS) in favore del trattamento attivo. La propentofillina è stata testata in una serie di studi controllati in popolazioni miste di pazienti con malattia di Alzheimer o demenza vascolare mostrando una certa efficacia su scale cognitive e di impressione globale di cambiamento.[384]

L'efficacia della posatirelina, un peptide sintetico analogo del TRH (thyrotropin releasing hormone) dotato di attività neuromodulatoria sul sistema monoaminergico e colinergico, è stata valutata in una popolazione di 136 soggetti con probabile demenza vascolare (criteri NINDS-AIREN) attraverso uno studio multicentrico, per gruppi paralleli, in doppio cieco verso placebo.[385] Il miglioramento significativo della GBS e del Randt Memory Test osservato alla fine delle 12 settimane di trattamento, era conservato anche al termine del mese successivo di follow-up. Il dato, ancorché incoraggiante è tuttavia insufficiente in considerazione del breve periodo di trattamento e di follow-up.

Come precedentemente ricordato, fra le possibili cause del fallimento delle terapie farmacologiche finora sperimentate nel campo della demenza vascolare vi è probabilmente anche l'inclusione di soggetti con sottotipi ad eziopatogenesi diversa di demenza vascolare che riconoscono meccanismi fisiopatologici eterogenei e quindi non sono suscettibili di eguale risposta terapeutica. Tale ipotesi è stata recentemente dimostrata da un'analisi post-hoc condotta sui dati di uno studio multicentrico internazionale, randomizzato e controllato verso placebo.[353, 386] In tale analisi si è dimostrato che l'uso dello stesso farmaco (nimodipina 30 mg x 3/die) produceva effetti diversi a seconda che si guardasse all'intera popolazione in studio - che si presentava eterogenea dal punto di vista dei sottotipi di demenza vascolare (nessun risultato efficace) - o al sottogruppo affetto da demenza vascolare sottocorticale definito sulla base delle neuroimmagini, nel quale i soggetti trattati con il farmaco avevano tutti risultati migliori di quelli del gruppo placebo con risultati statisticamente significativi per le differenze in alcuni test incentrati sulle funzioni frontali, quali lo Zahlen-Verbindungs-Test (ZVT), il Fuld-Object-Memory Evaluation e la fluenza verbale, e sulle attività strumentali della vita quotidiana.[353] Questi risultati hanno condotto alla sviluppo e conclusione del primo studio randomizzato controllato in doppio cieco in pazienti affetti da demenza vascolare sottocorticale.[387] I risultati di questo studio hanno dimostrato che i 121 pazienti trattati con nimodipina avevano risultati migliori di quelli dei 109 pazienti trattati con placebo ad un test di produzione lessicale e mostravano meno frequentemente deterioramento di 3 o più punti al Mini-Mental State Examination e alla Global Deterioration Scale. Inoltre i pazienti trattati con placebo mostravano anche un maggior tasso di eventi cardio- (30 vs 13, RR=2,26; IC₉₅ 1,11-4,60) e cerebro-vascolari (28 vs 10; RR=2,48; IC₉₅ 1,23-4,98) e di complicanze psico-cognitive che richiedevano un trattamento specifico (22 vs 5; RR=3,88; IC₉₅ 1,49-10,12) rispetto a quelli che assumevano nimodipina 90 mg/die.

Per quanto riguarda interventi terapeutici di tipo chirurgico vascolare volti al miglioramento delle funzioni cognitive in pazienti con demenza vascolare non esiste attualmente nessuna indicazione di efficacia. In passato si era pensato che gli interventi di trombo-endoarteriectomia (TEA) carotidea potessero presentare anche dei benefici per quanto riguarda le funzioni cognitive. In realtà questo non è mai stato dimostrato compiutamente. Infatti mentre da un lato esistono dati che indicherebbero un miglioramento delle performance cognitive dopo TEA carotidea, dall'altro esistono dati che dimostrano il contrario.[388, 389] Altresì non esistono dati a supporto di una indicazione all'uso del by-pass arterioso extra-intra-cranico per la terapia della demenza vascolare.

Gli interventi di prevenzione terziaria delle complicazioni in soggetti con demenza di grado avanzato dovrebbero essere rivolti alla cura delle complicanze o di aspetti non immediatamente inquadrabili come alterazioni della sfera cognitiva come i disturbi del tono dell'umore o del comportamento. Attualmente nessun dato è però disponibile in tal senso.