Questo particolare aspetto delle malattie vascolari è di grande interesse e riguarda soprattutto (ma non solo) quelle famiglie in cui le malattie cardiovascolari si manifestano in età inferiore a 40 anni. L'interesse scientifico per questo tema è enorme: la familiarità è oggi universalmente riconosciuta come uno dei fattori di rischio più importanti per ictus.[54]
Il primo obiettivo di ricerche dedicate dovrebbe essere quello di dare un valore di incidenza o prevalenza a informazioni che attualmente sono ancora aneddotiche.
Il secondo obiettivo è quello di affrontare nuove ricerche su geni-malattia anche in famiglie non numerose, grazie anche all'avvento delle nuove tecnologie , ad es. GWAS e sequenziamento di nuova generazione.
Per comprendere il nesso fisiopatologico tra i determinanti genetici e l’esplicitazione degli eventi cerebrovascolari, è necessario considerare separatamente le rare forme di ictus secondario a malattie monogeniche e le comuni forme multifattoriali e poligeniche. Esistono diverse malattie monogeniche in cui l’ictus è un elemento caratterizzante nell’ambito di un quadro sindromico sistemico. Sono condizioni rare (attualmente oltre 50 sindromi cliniche note), con un elevato rischio di ictus sin dall’età giovanile, ed il modello paradigmatico di queste forme monogeniche è rappresentato dalla CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy), sindrome caratterizzata sul piano clinico da ricorrenti ischemie sottocorticali, deterioramento cognitivo su base vascolare e sul piano genetico da alterazioni a carico del gene NOTCH3, localizzato sul cromosoma 19 (19q12).Altri disordini rari caratterizzati da ictus come manifestazione clinica primaria o secondaria sono: CARASIL (cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy), CRV and HERNS (cerebro-retinal vasculopathy and hereditary endotheliopathy with retinopathy, nephropathy and stroke – linkage con regione 3p21.1-21.3), MoyaMoya (linkage con regioni 3p24.2-26 e 17q), sindrome Ehlers-Danlos tipo IV (mutazioni di COL3A1), sindrome di Marfan (mutazioni di FBN1 o TGFBR), Pseudoxanthoma Elasticum (mutazioni di ABCC6), malattia di Fabry (mutazioni di galattosidasi A), anemia falciforme (mutazioni dei geni dell’ emoglobina), teleangiectasia emorragica ereditaria (mutazioni di endoglina e ALK1).
Per valutare invece il ruolo dei fattori genetici nell'ictus poligenico e multifattoriale si stanno sviluppando parallelamente due differenti strategie: gli studi di associazione e lo studio dei polimorfismi nei geni candidati (discusso più avanti). Gli studi di associazione si basano sulla valutazione di sequenze genomiche condivise in soggetti appartenenti ad una stessa famiglia, affetti da una determinata patologia.
Lo screening ha permesso di individuare un'associazione significativa a livello del cromosoma 5 (5q12) suggestiva di un gene predisponente all'ictus successivamente identificato con il PDE4D che codifica per la fosfodiesterasi 4D, in grado di regolare i livelli intracellulari di AMP ciclico.[55] È ipotizzabile una variazione dei livelli citoplasmatici di cAMP con facilitazione di processi aterosclerotici a carico del distretto intracranico o cerebroafferente.
Utilizzando la stessa metodica è stato più recentemente mappato un gene predisponente ad ictus ischemico ed infarto del miocardio sul cromosoma 13 (13q12-13). Il gene ALOX5AP (arachidonate 5 lipoxygenase activating protein) codifica per la proteina attivante la 5-lipoossigenasi (FLAP); l’aplotipo HapA sembrerebbe raddoppiare il rischio di ictus favorendo processi aterosclerotici mediante la sintesi di leucotrieni e l’amplificazione di processi infiammatori a carico della parete vasale.[56]
Il terzo obiettivo riguarda le strategie di prevenzione specifiche. Se verrà stabilito che ad ogni fenotipo di rischio corrisponde un genotipo e che questi genotipi sono facilmente identificabili su ampie popolazioni a costi sempre minori, allora è opportuno cominciare a volgere l'attenzione sull'ipotesi che l'effetto di alcuni farmaci sia legato o dipenda dai substrati (qualità/quantità) su cui agiscono i farmaci stessi e quindi sulla possibilità che individuare i genotipi possa aiutare ad identificare i pazienti che risponderanno a trattamenti specifici. Questa ipotesi riguarda non solo i geni che controllano il metabolismo dei farmaci, ma anche quelli che codificano per i fattori sistemici/tissutali con effetti cardiovascolari.
Naturalmente anche gli studi sperimentali, oltre che quelli clinici, dovranno fornire ulteriori informazioni. Dopo che studi su modelli di ratto hanno permesso di identificare diversi siti cromosomici legati all'ictus, [57] simili risultati cominciano a rendersi disponibili nell’uomo (vedi § 6.6.3).
Uno studio recente [58] ha determinato l’aggregazione familiare del rischio di ictus in diversi fenotipi di ictus studiando 1·000 pazienti e 800 controlli. Una storia familiare di ictus a meno di 65 anni era un fattore di rischio per malattia dei grandi vasi (OR 2,24) e dei piccoli vasi (OR 1,3) ma non per ictus cardioembolico o di origine indeterminata. Nei pazienti con eventi prima di 65 anni gli OR erano più elevati. La componente familiare e dunque genetica è quindi più forte per alcuni sottotipi di ictus (vedi § 6.6.3). Un altro studio effettuato su 1·200 soggetti di età inferiore a 70 anni ha confermato come una storia familiare di ictus sia un fattore indipendente di rischio non solo per malattia dei grandi e dei piccoli vasi, ma anche per ictus criptogenetico.[59] La familiarità per ictus nei parenti di I grado si associa ad aumento di rischio anche per ictus emorragico, oltre che ischemico.[60] Si è infine notato che la presenza di ictus in un fratello o sorella aumenta anche la probabilità di ictus di maggiore gravità clinica.[61] Comunque, nei futuri studi genetici sull’ictus familiare, bisognerà sempre tenere in conto che la suscettibilità all’ischemia cerebrale è attribuibile, almeno in parte, alla predisposizione ereditaria all’ipertensione (primo fattore di rischio per ictus).