Il rischio di ictus cresce in maniera sostanziale con l'aumentare dell'età, come confermato anche dall'analisi dei dati del Framingham Study,[133] ma rimangono ancora da chiarire molti aspetti patogenetici legati al suo sviluppo. Nell'anziano l'elevata incidenza di ictus non è spiegabile solo con i classici fattori di rischio, alcuni dei quali, come il fumo, tendono infatti a ridursi con l'età.[134]
Nella letteratura più aggiornata sta progressivamente emergendo l'importanza di fattori di rischio in precedenza non conosciuti, appartenenti ad un ambito strettamente biologico. Tra questi, grande importanza era stata data a basse concentrazioni di folati e vitamina B6 come fattori di rischio per vasculopatie cerebrali, forse in relazione ad elevati livelli di omocisteina plasmatica.[135, 136] Vi erano anche evidenze a suggerire che elevati valori di omocisteina potessero rappresentare un fattore di rischio per ictus silente e, quindi, per progressivo deterioramento cognitivo.[137] Tuttavia, in contrasto con le premesse di tipo osservazionale, i risultati di recenti studi hanno dimostrato che la somministrazione di folati e vitamine, pur riducendo i livelli di omocisteinemia, non previene né gli eventi cardio- e cerebrovascolari,[138, 139] né il deterioramento cognitivo.[140] Questo rimane, pertanto, un campo di grandi incertezze che meriterebbe ulteriori approfondimenti.
Per quanto riguarda, invece, i fattori di rischio legati all'emostasi, oggi particolarmente studiati, i dati del Cardiovascular Health Study condotto su 5·201 uomini e donne americani sopra i 65 anni con un follow-up di 3,4 anni indicano che la positività del fattore V Leiden non è un marker di rischio per ictus.[141] Uno studio caso-controllo sulla stessa casistica ha anche negato ogni associazione tra valori di protrombina (o tra la variante protrombinica G20210A) e rischio di eventi vascolari.[142] Tuttavia, tali dati non sono conclusivi perché lo stesso studio di Cushman precedentemente citato [141] mostra un aumento non significativo del 30% nel rischio di TIA. Inoltre tre studi hanno suggerito che la resistenza alla proteina C attivata è un fattore predittivo di TIA indipendentemente dal genotipo del fattore V.[143, 144, 145] A tal riguardo va indagato il meccanismo ed il ruolo della resistenza alla proteina C attivata in assenza della mutazione Leiden del fattore V. Mancano studi sull'effetto combinato di altri fattori di rischio sul rapporto fra la mutazione Leiden del fattore V e l'ictus. Inoltre mancano studi su altri componenti del sistema della proteina C, come la trombomodulina, che potrebbero influenzare l'occlusione arteriosa cerebrale nell'anziano.
Un tema rilevante in campo geriatrico che certamente richiede ulteriore approfondimento di ricerca è quello del meccanismo mediante il quale le statine prevengono l’ictus e, reciprocamente, del ruolo dell’ipercolesterolemia nella sua patogenesi. I dati epidemiologici osservazionali indicano che, mentre l’ipercolesterolemia è un indiscusso fattore di rischio per cardiopatia ischemica, non sembra avere lo stesso peso per la cerebrovasculopatia, sebbene entrambe le condizioni riconoscano, in genere, gli stessi momenti patogenetici e siano via via più frequenti all’avanzare dell’età. Per contro, studi clinici su larga scala hanno dimostrato in modo molto netto che pazienti coronaropatici, sottoposti a terapia con statine, presentano una minore incidenza di ictus. L’entità di questo effetto è notevole, pari a 9 ictus prevenuti ogni 1·000 coronaropatici trattati per 5 anni con statine, di poco inferiore a quello attribuibile agli agenti antiaggreganti, pari a 18 per 1·000 pazienti.204 Del tutto recentemente, risultati di grande rilievo (anche se in una casistica di età compresa tra 60 e 71 anni, dunque non particolarmente avanzata) sono stati ottenuti in pazienti selezionati per bassi valori di colesterolo LDL in associazione con proteina C-reattiva elevata, randomizzati a ricevere rosuvastatina o placebo: nel gruppo che riceveva la statina, l’incidenza di ictus si è dimezzata dopo soli due anni di follow-up mediano.[Everett,2010]
A spiegare questa contraddizione tra studi osservazionali e studi di intervento, vengono invocate le azioni pleiomorfe delle statine, indipendenti dal loro effetti sui lipidi circolanti. Questo, comunque, non giustifica come mai questi farmaci non si siano dimostrati altrettanto efficaci, ai fini della prevenzione dell’ictus, in anziani non coronaropatici. Il tema è reso ancor più interessante dal fatto che un ruolo terapeutico delle statine è ipotizzabile anche rispetto alla prevenzione della demenza di Alzheimer, condizione di massimo rilievo in geriatria.[147]
Recentemente hanno assunto notevole importanza anche altri fattori di rischio appartenenti ad una sfera più ampia, prettamente geriatrica, comprendente aspetti cognitivi, funzionali e comportamentali. È stato dimostrato infatti che, in pazienti anziani senza eventi ischemici cerebrali nell'anamnesi, la probabilità di ictus aumenta con il peggiorare dello stato cognitivo 207, 208, [Wiberg,2010] e con i sintomi depressivi.34 Si ipotizza, ma deve essere dimostrato, che il valore predittivo di tali disturbi della sfera cognitivo-comportamentale, genericamente attribuite all’invecchiamento, sia piuttosto da attribuire all’associazione che essi hanno con le alterazioni della sostanza bianca, a loro volta spia di un danno microvascolare. A parziale conferma di questa ipotesi sta uno studio di popolazione italiano, nel quale è stato dimostrato che minime alterazioni neurologiche sono frequenti in anziani senza evidenza clinica di malattie neurologiche e che esse predicono lo sviluppo di ictus, la mortalità e il declino cognitivo.[Inzitari,2008] Tali segni neurologici minimi sarebbero, dunque, espressione del carico lesionale cerebrale, possibilmente associato al danno cerebrovascolare. Anche il decadimento cognitivo e la depressione, più che fattori di rischio indipendenti, potrebbero allora rappresentare delle manifestazioni precoci della vasculopatia cerebrale, alla cui diagnosi dovrebbero seguire misure di prevenzione secondaria, non diversamente da quanto avviene con gli attacchi ischemici transitori. Se questa interpretazione sia corretta e se, di conseguenza, un tale atteggiamento terapeutico sarebbe giustificato, rimane non sostenuto da evidenze scientifiche conclusive.
Uno dei campi che maggiormente richiederebbe una maggiore attenzione in senso geriatrico è senz’altro quello degli interventi di rivascolarizzazione nella fase acuta. Gli studi clinici fin qui condotti hanno escluso soggetti molto anziani, nei quali tuttavia l’incidenza dell’ictus è particolarmente elevata e le sue conseguenze catastrofiche. I risultati del registro SITS-MOST, recentemente pubblicati, confermano in oltre 6·000 casi che anche nella pratica clinica, e non solo negli studi clinici, la trombolisi sistemica è efficace e sicura, ma ancora una volta in questo studio sono stati presi in considerazione soggetti solo fino all’età di 75 anni.[150] Evidenze incoraggianti vengono proposte da una recente revisione della letteratura sull’applicazione della trombolisi sistemica aldilà delle linee guida, che suggerisce il buon esito di tale procedura anche al di sopra degli 80 anni,[151] ma rimane assai opportuno che tali evidenze vengano consolidate da ulteriori studi sperimentali, specificamente finalizzati a migliorare le nostre conoscenze sull’efficacia e sicurezza degli interventi riperfusivi in soggetti di età molto avanzata.