La prima documentazione di una associazione significativa fra infezioni e malattia aterosclerotica deriva da uno studio condotto su un modello animale (pollo) in cui l’infezione da herpes virus risultava essere in grado di indurre lesioni aterosclerotiche nelle grandi arterie con un andamento simile a quello che si osservava quando gli animali erano infetti e supplementati con una dieta ricca di colesterolo.[Minick,1979] Studi successivi sempre in modelli animali hanno indicato che non solo l’infezione acuta, ma anche un’infezione cronica con Cytomegalovirus (CMV) o Chlamydia Pneumoniae (CP) nel ratto knockout per apoE si associa a lesioni aterosclerotiche dell’aorta.[Burnett,2001], [Hsich,2001]
Gli agenti infettivi possono direttamente infettare le cellule della parete vasale, dove possono persistere in uno stato latente o replicarsi ad un basso rate. In alternativa, gli agenti patogeni possono passare nelle cellule della parete attraverso i monociti circolanti, cellule che possono essere infettate sia da CMV che CP. Il CMV probabilmente infetta i precursori monocitari del midollo, che serve quindi da deposito di riserva. Inoltre, gli agenti infettivi possono indurre un fenotipo proaterosclerotco e protrombotico nelle cellule endoteliali, con aumento della sintesi di fattore tessutale e di inibitore dell’attivatore del plasminogeno (PA-1) con conseguente shift del il fenotipo di queste cellule che passa da un fenotipo anticoagulante ad un fenotipo procoagulante.
Dati derivanti sia da reperti autoptici ma anche in pazienti con stenosi carotidea sottoposti ad endoartectomia hanno dimostrato la presenza di CMV e di CP nelle placche aterosclerotiche.[Chiu,1997] Nelle placche aterosclerotiche carotidee e coronariche, possono essere identificati i genomi, o parte di essi, di agenti infettivi quali enterovirus, citomegalovirus (HCMV), Herpes virus (HSV), CP, virus dell’epatite C (HCV), Helicobacter pylori (HP).259-266 Nella placca aterosclerotica infatti sono stati trovati linfociti T-citotossici specifici per EBV oltre che il DNA del virus, suggerendo così che la risposta T-cellulare contro EBV possa contribuire all’infiammazione e quindi all’instabilità della placca aterosclerotica.267
A partire dai primi studi su modelli animali che mettevano in evidenza un ruolo causale dell’infezione nell’indurre aterosclerosi sono stati effettuati numerosi studi sia caso-controllo che prospettici, che hanno mostrato un ruolo modesto ma significativo delle infezioni (da CP e da Helicobacter Pylori, CMV e Herpes Virus), documentata come presenza in circolo di anticorpi specifici per i vari agenti patogeni nella malattia cardiovascolare.[Sorlie,1994], [Danesh,2000], [Ridker,2001]
Anticorpi anti-CP sono significativamente associati all’insorgenza di ictus o TIA.271 In particolare, in uno studio caso-controllo è emersa una forte associazione statistica (basata sulla presenza di IgA che sono risultati marker migliori delle IgG) tra infezione cronica da CP ed ictus nella popolazione dell’Africa sub-sahariana. Il ruolo patogenetico di tale infezione sarebbe da attribuire alla presenza in tali pazienti di alti livelli di IL-6 sia in circolo che nella placca, fatto che stimolerebbe in vivo la produzione di proteina C reattiva.272,273
Il ruolo di alcuni agenti infettivi, quali la CP, Helicobacter pylori, cytomegalovirus, and herpes simplex virus 1 and 2 come predittori di ictus e di nuovi eventi vascolari è stato sottolineato dai risultati dello studio prospettico Northern Manhattan che ha arruolato soggetti della comunità multietcnica di Manhattan non affetti da ictus e che ha dimostrato che ciascun agente patogeno è positivamente, sebbene non in maniera significativa, associato con il rischio di ictus. Tuttavia, è di notevole rilevanza clinica l’osservazione che un carico infettivo multiplo è un fattore di rischio indipendente di ictus anche corretto per i fattori di rischio cardiovascolari tradizionali e per alcuni marcatori aspecifici di infiammazione.[Elkind,2009]
Il legame epidemiologico fra malattia infettiva e ictus è inoltre sottolineato dalla documentazione di una associazione fra malattia periodontale e ictus, sottolineando la potenziale importanza dell’infiammazione e infezione cronica come fattore di rischio per ictus. Sono stati valutati i livelli sierici di marker di infiammazione vascolare (sICAM, sVCAM, E-selectina) in pazienti con periodontopatia. È emersa una correlazione tra i marker infiammatori analizzati ed elevati livelli di anticorpi anti-Chlamydia pneumoniae, e ciò ha ragionevolmente permesso di supporre che pazienti con positività per tali anticorpi possano costituire un sottogruppo a rischio elevato di complicanze vascolari.[178] Ma oltre a infezioni croniche, anche infezioni acute sono state correlate all’ictus.[179] Va sottolineato che questi reperti erano rilevanti anche in pazienti giovani ed erano indipendenti da alterazioni di alcuni parametri della coagulazione e dei marker infiammatori. 277
Le infezioni, particolarmente quelle a carico del tratto respiratorio e del cavo orale si associano non solo ad eventi avversi cardiovascolari a livello coronarico, ma anche a ictus ischemico: recentemente si è documentato in uno studio caso-controllo di soggetti arruolati nella coorte del Buenos-Aires Healthcare System [Zurru,2009] che una recente infezione del tratto respiratorio (entro i 3 mesi precedenti l’ictus) è un fattore predittivo di ictus aterotrombotico.
Recenti osservazioni inoltre correlano l’isolamento del patogeno nella placca allo sviluppo di sintomatologia.279
Lo Studio basato su di un registro dei medici di medicina generale britannici non ha evidenziato un incremento significativo dell’incidenza di infarto del miocardio e ictus nel periodo successivo alla vaccinazione.[Smeeth,2004] Questo studio ha valutato il ruolo dell’infezione in più di 20000 pazienti con un primo infarto del miocardio e 19000 persone con un primo ictus che avevano ricevuto il vaccino anti influenzale.
I pazienti avevano avuto nuova diagnosi di infarto del miocardio o di ictus durante il periodo di almeno 6 mesi dopo l’entrata nello studio. E’ stata effettuata un’analisi tenendo in considerazione l’incidenza relativa degli eventi vascolari avversi entro un intervallo definito di tempo dopo l’esposizione o al vaccino o all’infezione ed è stato comparata con quella osservata negli altri periodi dello stesso paziente. L’ipotesi nulla era che il rate di infarto del miocardio o di ictus rimanesse costante nel tempo e che non fosse influenzato dall’esposizione acuta a stimoli quali la vaccinazione o l’infezione. Non è stato osservato un incremento significativo dell’incidenza di infarto del miocardio o di ictus nel periodo successivo alla vaccinazione, mentre il rate sia infarto del miocardio che di ictus risultava essere significativamente più elevato nei soggetti con una diagnosi di infezione del tratto respiratorio acuta. I rate erano più alti durante i primi tre giorni dopo l’esposizione e si riducevano durante le settimane successive. Simili risultati si ottenevano anche quando si prendeva in considerazione un secondo evento vascolare sebbene con un’entità minore.
Pertanto un’infezione acuta del tratto respiratorio o del tratto urinario si associa un con aumento transitorio del rischio di un evento vascolare ed è più marcato nei primi giorni successivi all’infezione
I risultati ottenuti dallo studio sopra menzionato sono stati replicati anche da un altro studio basato sull’analisi di un altro registro dei medici di medicina generale britannici.[Clayton,2008] E’ uno studio caso-controllo accurato che ha valutato più di 10000 soggetti per cui era stata posta diagnosi di infarto del miocardio o di ictus e per cui erano disponibili informazioni dettagliate sui fattori di rischio cardiovascolari. Anche il questo studio, l’OR per infarto del miocardio o ictus era significativamente più elevato nei giorni successivi all’episodio infettivo respiratorio.
Tra i virus potenzialmente coinvolti nello sviluppo dell’aterosclerosi, è stata studiata anche la possibile associazione tra sieropositività per virus epatitico di tipo B e malattia cardiovascolare. Tuttavia, il legame tra infezione da virus epatitico di tipo B ed ictus sembra essere secondario alla disfunzione epatica e non ad un ruolo proinfiammatorio del virus stesso.[194]
Mancano studi numericamente idonei alla conferma dell'ipotesi di un ruolo predominante delle infezioni nella patogenesi dell'ictus. Questi agenti infettivi vanno rigorosamente ricercati per due principali ragioni:
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agenti infettivi possono scatenare flogosi locale nella placca;[188] | ||||
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questi agenti sono in grado di modulare:
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L'utilizzo di indagini molecolari, quali nested PCR e rtPCR, va integrato con l'applicazione di ibridazione in situ, PCR in situ, immunoistochimica.[188]
Il semplice reperimento del genoma virale o batterico va confermato con il metodo selettivo di identificazione, visto che le tecniche classiche di isolamento sono per lo più negative. In altre parole, devono essere codificate le regole che identificano il profilo metodologico da applicare a questi tipi di ricerca.
Stabilita la presenza di agenti infettivi (uno o più di uno), è necessario identificare i mezzi per capire il meccanismo svolto dagli stessi (se pure esiste) nella progressione della malattia aterosclerotica. Seppur meno documentati, anche l’HP e l’HCMV sono stati associati all’ictus. Sono peraltro necessari ulteriori studi su questi microrganismi per chiarire il loro ruolo nel processo aterosclerotico. In modelli animali, l’HCMV promuove l’aterogenesi. Nell’uomo il suo contributo allo sviluppo dell’aterosclerosi potrebbe essere attribuito all’attivazione diretta del Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) che può indurre aterosclerosi e ristenosi attraverso l’attivazione della proliferazione delle cellule muscolari lisce e la formazione neointimale.[197]
Sono infine necessari studi ampi e ben disegnati per determinare se trattamenti antibiotici eradicanti siano utili in prevenzione. In altre parole, va esclusa l’ipotesi che tali agenti infettivi siano semplicemente degli “ospiti” della placca, senza svolgere alcun ruolo patogenetico nella sua rottura. Tale ipotesi può normalmente essere testata solo con studi d’intervento.
Recentemente, infatti, per la prima volta è stata dimostrata una ridotta progressione dell’aterosclerosi carotidea dopo trattamento con roxitromicina per 30 giorni in pazienti con infezione da CP e recente primo episodio di ictus minore o TIA.[198]
Interessante anche l’osservazione che la vaccinazione antinfluenzale sembra conferire una maggiore protezione contro il rischio di ictus.[199]
Fino ad oggi abbiamo a disposizione differenti meta-analisi, che sostanzialmente dicono la stessa cosa e cioè che il trattamento antibiotico non si associa a riduzione del rischio di eventi cardiovascolari.
La meta-analisi che ha valutato 11 trial randomizzati ha analizzato gli effetti di una terapia antibiotica anti-chlamydia sugli eventi cardiovascolari in pazienti con una malattia cardiovascolare.[Andraws,2005] Anche questa meta-analisi non ha fornito una chiara evidenza di beneficio del trattamento con macrolidi nella prevenzione di nuovi eventi.
La successiva meta-analisi ha esaminato 13 trial randomizzati e controllati per un totale di circa 13000 pazienti nel gruppo di trattamento con antibiotici e 12000 nel gruppo di controllo:[Song,2008] 6 trial erano condotti in pazienti con malattia coronarica stabile e 6 trial pazienti con sindromi coronariche acute. I farmaci utilizzati sono differenti azitromicina, roxitromicina, claritromicina e gatifloxacina ed i criteri di inclusione comprendevano solo in tre studi i livelli sierici di anticorpi anti-chlamydia. Il trattamento con antibiotici non è efficace nella prevenzione secondaria di eventi cardiaci. L’analisi di sottogruppo dei trial che utilizzavano come criterio di selezione i livelli sierici di anticorpi anti-chlamydia non ha comunque mostrato una efficacia del trattamento antibiotico, così come nel sottogruppo di pazienti con cardiopatia in fase acuta anche se il RR si avvicina alla significatività.
La recente meta-analisi degli studi clinici randomizzati relativi al trattamento antibiotico nell’ictus [VanDeBeek,2009] ha coinvolto 4 studi clinici per un totale di 426 pazienti (il 94% dei quali con ictus ischemico). Come trattamento antibiotico è stato utilizzato: fluorochinoloni (2 studi), tetracicline (1 studio), una combinazione dei beta-lattamici e inibitori della beta-lattamasi (1 studio). La terapia antibiotica veniva iniziata entro le 24 ore dall'insorgenza dell’ictus e la durata del trattamento variava da 3 a 5 giorni. I risultati ottenuti hanno messo in evidenza che il numero dei pazienti in cui era stata documentata infezione era significativamente più bassa nel gruppo dei pazienti trattati con antibiotici rispetto a quello non trattato (32/136 [23.5%] vs 53/139 [38.1%] pazienti), con un OR =0,44 (95% CI, 0,23-0,86). Nel gruppo trattato con antibiotici è stata documentata una mortalità pari al 4,8% (10/210), mentre nel gruppo non trattato la mortalità era del 6,0% (13/216). In questa meta-analisi l'OR per la mortalità era uguale a 0,63 (95% CI 0.22-1.78), evidenziando che nei pazienti con ictus acuto nonostante che il trattamento preventivo con antibiotici riduca il rischio di infezioni, non è in grado di ridurre la mortalità totale in questi pazienti.