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La terapia trombolitica va presa in considerazione in presenza di una trombosi estesa con disfunzione d’organo o quando esiste il rischio di perdita di un arto. Non vi sono  evidenze di un beneficio nei neonati con ictus ischemico e trombosi venosa cerebrale. Vengono discusse pertanto le generalità e alcune caratteristiche della trombolisi in  epoca neonatale anche in considerazione del fatto che l’emorragia cerebrale può rappresentare una complicanza di una terapia trombolitica

Sono attualmente in corso numerosi studi sia sulla prevenzione che sulla terapia dell'ictus. La rapidità con cui questi studi vengono progettati e attuati non permette di darne un elenco stampato, che sarebbe inevitabilmente obsoleto in pochi mesi. Una lista molto aggiornata degli studi di prevenzione primaria, di terapia, e di prevenzione secondaria dell'ictus ischemico è reperibile sul sito http://www.strokecenter.org/ e su http://clinicaltrials.gov.

Per lungo tempo la riabilitazione è rimasta scollegata dalle scienze di base e nel migliore dei casi le metodiche riabilitative prendevano spunto dall’esperienza clinica dell’evoluzione del recupero unitamente all’osservazione delle acquisizioni funzionali in termini ontogenetici nell’uomo. I tecnici della riabilitazione si ispiravano a scuole diverse e proponevano interventi grossolanamente eterogenei tra loro e tra i quali era difficile identificare il più efficace.

La depressione costituisce il principale disturbo affettivo post-ictale (PSD – post-stroke depression), interessando in media un terzo dei pazienti, ed essa è stata oggetto di intensa ricerca nel corso degli ultimi 25 anni, a partire dal modello neurobiologico di Robinson, basato su una stretta correlazione con la sede lesionale.[479] Tale modello è stato però posto in discussione, dato che la sua evidenza empirica rimane tuttora contraddittoria.

L'argomento è assai ampio e include l’attivazione di strutture preospedaliere e ospedaliere e di procedure assistenziali per il paziente con ictus.  Vi è ormai consenso diffuso che una efficiente catena di sopravvivenza dell’ictus (stroke chain of survival), che comprenda i servizi di urgenza emergenza medica (SUEM), i dipartimenti di emergenza (PS) e le strutture ospedaliere di accoglimento, operanti in stretta collaborazione e con compiti diversi a seconda dei livelli diagnostico-terapeutici disponibili, migliorano sensibilmente l’esito dei sogg

Per quanto riguarda le stenosi asintomatiche i dati dell’Asymptomatic Carotid Surgery Trial (ACST)[468] indicano che pazienti di età non superiore a 75 anni affetti da stenosi del 70% (metodo NASCET) hanno presentato in un follow-up di 5 anni il 6% di ictus se operati, contro il 12% se sottoposti a terapia medica. In questo ultimo gruppo il 50% degli ictus è stato disabilitante.

È prassi di alcuni chirurghi non sospendere la terapia antiaggregante in caso di endoarteriectomia allo scopo di prevenire la possibile formazione di trombi “bianchi” peri-operatori. Andrebbe però  chiarito se la mancata sospensione temporanea della terapia antiaggregante possa comportare una maggiore incidenza di complicanze emorragiche quali, ad esempio, ematomi post-operatori del collo di entità tale da richiedere una revisione della ferita.
Placca a rischio

Un aspetto importante che resta da valutare è quello dell’efficacia dell'implementazione nella pratica clinica dei protocolli nutrizionali sulla performance riabilitativa.[Foley,2009]  La ricerca va inoltre indirizzata per indicare il reale beneficio sulla performance riabilitativa della supplementazione proteico – energetica e di micronutrienti, in particolare antiossidanti ed omega 3.

Il sistema renina-angiotensina è un importante sistema regolatorio renale e cardiovascolare. La ricerca di base ha prodotto nell’ultimo decennio numerose evidenze che suggeriscono il beneficio di trattamenti con farmaci che bloccano l’enzima di conversione (ACE-inibitori) o che antagonizzano il recettore tipo 1 dell'angiotensina (sartani) sulla riduzione del rischio cardiovascolare nel diabete sperimentale.[434]

La sonotrombolisi è un promettente intervento terapeutico nell’ ictus ischemico acuto da occlusione dei principali tronchi arteriosi intracranici; gli ultrasuoni infatti, applicati da soli o in concomitanza ad rtPA, sfruttando l’effetto meccanico, sembrerebbero incrementare la trombolisi, determinando peraltro un aumentato rischio di emorragia cerebrale sintomatica.

E’ ormai ampiamente dimostrato che esiste una variabilità individuale nella entità di di inibizione piastrinica determinata dalla terapia antiaggregante con aspirina e/o clopidogrel. La percentuale di aggregazione piastrinica indotta da ADP (target di azione delle tienopiridine) e/o da acido arachidonico (influenzata dall’acido acetilsalicilico) risulta, in una percentuale non trascurabile di pazienti, sovrapponibile a quella dei soggetti non in terapia. Questo fenomeno è stato descritto come ‘resistenza’ alla terapia antiaggregante.

La terapia antiaggregante piastrinica rappresenta il trattamento di scelta nei pazienti con ictus ischemico, con l’eccezione di coloro nei quali si è documentata una fonte cardioembolica. L’ASA rimane il farmaco più utilizzato, altre molecole con meccanismi di azione differenti come il clopidogrel hanno dimostrato solo lievi potenziali vantaggi. L’associazione di due antiaggreganti piastrinici non ha mantenuto le attese, che erano motivate dai benefici riscontrati nel paziente con cardiopatia ischemica.

Dronedarone è un farmaco antiaritmico farmacologicamente e strutturalmente correlato all’amiodarone, ma rispetto a questo dotato di migliori proprietà farmacocinetiche. Analogamente all’amiodarone, dronedarone agisce da bloccante di numerosi canali ionici cardiaci.

Prima di abbandonare definitivamente la strada della terapia neuroprotettiva dell'ictus, che ha dato risultati così clamorosi negli studi preclinici, occorre rivalutare questi problemi ed intraprendere alcuni passi necessari.[280] Ad esempio, sarebbe auspicabile poter utilizzare tecniche di neuroimmagine, quali quelle basate sulla RM, per determinare lo stadio evolutivo dell'infarto e l'estensione della penombra ma anche per misurare a tempi più brevi l'efficacia del farmaco.

Attualmente i campi di più elevato interesse  riguardanti la patologia cerebrovascolare ischemica riguardano la finestra terapeutica allargata ad oltre le  3-4.5 ore dopo l’evento acuto  e il recupero funzionale-riabilitazione delle funzioni sensitivo-motorie cerebrali, associate alle tecniche avanzate RM (DWI-PWI, fMRI). Altri concetti innovativi in rapida e continua evoluzione riguardano tutte quelle procedure atte al ripristino e mantenimento del flusso cerebrale.

Lo studio dei meccanismi in grado di indurre, mantenere ed interrompere la fibrillazione atriale è un aspetto rilevante della ricerca di base. A prescindere dalla fibrillazione atriale dovuta a preesistenti condizioni aritmogene determinate da patologie cardiache, l'aritmia di per sé determina una serie di alterazioni in grado di portare alla sua cronicizzazione.

La flogosi può essere considerata come uno dei più importanti fra i nuovi fattori di rischio candidati per l’aterosclerosi. Diversi fattori infiammatori sono stati presi in considerazione negli ultimi anni. Alcuni di questi hanno meccanismi che si sovrappongono, importanti azioni sinergiche con il processo aterosclerotico o azioni complementari nello sviluppo della trombosi arteriosa.

L’associazione tra emicrania e rischio di ictus è controversa  (vedi § 6.5.13 e § 17.3.13) e l’argomento resta oggetto di studio.

L'associazione fra consumo di alcool e insorgenza di ictus è poco chiara e potrebbe essere diversa per le diverse etnie.

Sono stati sviluppati una serie di studi tesi a dimostrare l’efficacia protettiva della terapia estro-progestinica. Sebbene studi osservazionali avessero prospettato risultati promettenti, studi appositamente progettati non hanno confermato tali attese.

Questo particolare aspetto delle malattie vascolari è di grande interesse e riguarda soprattutto (ma non solo) quelle famiglie in cui le malattie cardiovascolari si manifestano in età inferiore a 40 anni. L'interesse scientifico per questo tema è enorme: la familiarità è oggi universalmente riconosciuta come uno dei fattori di rischio più importanti per ictus.[54]

Fattori lipidici

Il rapporto fra livelli di colesterolo e ictus è meno stretto e definito rispetto a quello che la colesterolemia ha con la cardiopatia ischemica. Diversi studi osservazionali negli ultimi anni hanno suggerito il ruolo del colesterolo come fattore di rischio per ictus. Inoltre, importanti studi di intervento hanno dimostrato che il decremento dei livelli di LDL colesterolo ottenuto con statine riduce il rischio di ictus.

Sono necessari ulteriori studi per valutare le migliori strategie preventive e terapeutiche per l'ictus in gravidanza e puerperio.

Negli ultimi anni la diffusione della terapia anticoagulante orale e l’aumento delle procedure coronariche con posizionamento di stent che rendono necessaria la doppia antiaggregazione hanno fatto sì che un numero sempre maggiore di pazienti venga trattato per diversi mesi con triplice terapia antitrombotica. Tale pratica si accompagna a un elevato rischio emorragico che rende necessaria l’attivazione di misure individualizzate volte a ridurre la durata e l’intensità dell’esposizione a tale rischio.

L’associazione di due diversi antiaggreganti piastrinici (ASA e clopidogrel) è meno efficace del warfarin nella prevenzione dell’ictus ischemico nei pazienti con fibrillazione atriale. Tale associazione è invece più efficace del solo ASA in pazienti con controindicazioni al warfarin, ma il rapporto rischio-beneficio di questa strategia non è chiaro a fronte di un significativo aumento del rischio di emorragie maggiori. 

I nuovi farmaci antiaritmici sono caratterizzati da selettività per i canali ionici atriali e proprietà di blocco multicanale.

In due trial clinici di fase III dronedarone è risultato in grado di ridurre il rischio di ricorrenza di fibrillazione atriale; il farmaco è attualmente oggetto di revisione in rapporto al suo profilo di beneficio/rischio.

Nuovi studi sono necessari per meglio identificare le cause di eventi ischemici in corso di terapia antiaggregante piastrinica e per proporre strategie alternative di prevenzione secondaria mirate.

Il beneficio dell'associazione di anticoagulanti orali e antiaggreganti piastrinici in pazienti con fibrillazione atriale rimane incerto e andrebbe determinato in studi condotti in pazienti a rischio embolico elevato.

Non vi sono evidenze per identificare le migliori strategie di prevenzione secondaria dell'ictus ischemico in pazienti con pervietà del forame ovale.

L'incidenza di trombocitopenia eparina-indotta in pazienti con ictus che ricevono dosi terapeutiche o profilattiche di eparina non frazionata o a basso peso molecolare non è nota. L'impiego di farmaci alternativi alle irudine ricombinanti per il trattamento di questa sindrome è promettente, ma richiede ulteriori valutazioni.

In pazienti in terapia con warfarin, asintomatici per sanguinamenti, basse dosi di vitamina K per via orale sono più efficaci della sola sospensione della terapia nel portare valori di INR superiori a 4,5 entro il range terapeutico dopo 24 ore. Tuttavia, in pazienti asintomatici con INR compresi tra 4,5 e 10,0 la sola sospensione temporanea della terapia dicumarolica non è associata ad un aumento del rischio emorragico rispetto alla sospensione più somministrazione di vitamina K.

Sono necessari studi di farmaco-economia per dimostrare che un adeguato sistema di controllo clinico dei pazienti in TAO in strutture sanitarie dedicate è economicamente conveniente perché riduce le complicanze del trattamento e quelle del non trattamento. Ulteriori studi dovranno confermare il ruolo di programmi informatici nella gestione di tali pazienti. La possibilità di gestire la TAO in tutto o in parte al di fuori degli ambienti tradizionali (laboratorio e medico prescrittore) è stata presa in considerazione già alla fine degli anni ‘80.

Negli ultimi anni la ricerca clinica ha studiato e validato l’impiego di nuove terapie anticoagulanti, la cui caratteristica fondamentale è la selettività del meccanismo d’azione; questa capacità di bloccare uno specifico “target” della cascata emocoagulativa differenzia tali farmaci sia dalle eparine che dagli anticoagulanti orali che al contrario interagiscono in modo non selettivo a più livelli della trombogenesi.

È necessario sviluppare ricerche dedicate per verificare se possano essere i polimorfismi genici, con le loro relative ripercussioni fenotipiche, ad influenzare la risposta ai farmaci, insieme ed in alternativa all'assetto metabolico-enzimatico selettivamente destinato al metabolismo del farmaco stesso.

Alla luce dei recenti studi, l'endoarteriectomia carotidea è ancora da considerarsi il gold standard di trattamento per i pazienti sintomatici con stenosi >=50% ed asintomatici con stenosi >=60%. Permane consolidata l'indicazione allo stenting solo nei casi cosiddetti ad alto rischio chirurgico. Nuove prospettive di ricerca mirano a confrontare i risultati ottenibili dallo stenting o dalla chirurgia in fase precoce, e a randomizzare per tali trattamenti pazienti asintomatici.

Fra i disturbi neuropsichici post-ictali, la “sindrome depressiva-disesecutiva” costituisce il quadro più frequente e con preminente base neurobiologica.
In ambito terapeutico, un obiettivo prioritario per la depressione post-ictus sarà quello di valutare l’utilità, in particolari tipologie di pazienti (afasici, aprosodici, anosognosici, dementi), di un intervento di tipo profilattico.

Nell'ambito del deterioramento cognitivo vascolare andrà valutato il ruolo del neuroimmaging strutturale e funzionale  come strumento surrogato di identificazione nelle fasi preclinica e subclinica.
È auspicabile che i futuri studi di prevenzione primaria delle patologie cerebrovascolari  incorporino misure cognitive come endpoint primari o secondari.

Nuovi studi dovrebbero identificare il trattamento antitrombotico ottimale per i pazienti con dissecazione dei grossi tronchi arteriosi e determinare il rischio di recidiva a breve e lungo termine ed i fattori predisponenti.

Le osservazioni precliniche e cliniche suggeriscono un potenziale ruolo delle statine nella prevenzione della fibrillazione atriale. Le evidenze cliniche disponibili non sono tali da raccomandarne l’uso nella prevenzione di nuovi episodi di fibrillazione atriale né nella prevenzione di recidive.

Il trattamento della fibrillazione atriale e soprattutto la sua prevenzione si sta di recente orientando verso trattamenti farmacologici che possano contrastare il processo di rimodellamento elettrofisiologico e contrattile che facilita l'instaurarsi dell'aritmia e la sua cronicizzazione. Le acquisizioni in questo campo vanno di pari passo con la comprensione dei processi responsabili delle modificazioni morfo-funzionali dell'atrio, e dei fattori umorali ed endocrini che ne sono protagonisti quali angiotensina II e mediatori dell'infiammazione.

I principali obiettivi delle ricerche sui polimorfismi genetici sono:

a. identificazione di varianti genetiche associate alle varie forme di ictus cerebrale al fine di una migliore comprensione delle basi fisiopatologiche della malattia e di marcatori diagnostici e prognostici da utilizzare nella pratica clinica;

b. valutazione della forza dell’associazione come fattori indipendenti di suscettibilità genetica di tali polimorfismi genetici di per sé;

Gli aspetti metabolici di rischio da mettere a fuoco comprendono i fattori:

Esistono promettenti studi che propongono metodiche non invasive per lo studio longitudinale di pazienti con placca. La regressione di placca, come la valutazione dello spessore intima-media, costituisce un endpoint surrogato per studi di efficacia e pertanto sarà importante dimostrare che essa si associa alla riduzione di eventi clinici.

Non sono disponibili dati sicuri per stabilire se l'ecocardiografia debba far parte dell'approccio raccomandabile a tutti i pazienti con ictus acuto. In particolare, mancano dati sufficienti per chiarire il vantaggio di eseguire un ecocardiogramma in sottogruppi di pazienti a basso rischio. Sono necessari ulteriori studi per valutare il vantaggio aggiuntivo di eseguire un ecocardiogramma transesofageo (ETE) in pazienti con normali reperti all'ecocardiogramma transtoracico (ETT).

Devono ancora essere definite le basi molecolari della fibrillazione atriale. Un possibile approccio a questo problema è stato quello di identificare il/i gene/i responsabile/i delle forme familiari della malattia quali modelli in vivo per l’identificazione di fattori patogenetici delle forme multifattoriali. Inoltre, deve essere portata avanti l’applicazione di classici studi di associazione e la valutazione dei fattori di suscettibilità identificati per fibrillazione atriale.

È necessario sviluppare la conoscenza del possibile ruolo dei leucociti e dei mediatori infiammatori coinvolti nell'ischemia cerebrale, in particolare per ottenere maggiori informazioni su:

La familiarità è oggi universalmente riconosciuta come uno dei fattori di rischio più importanti per sindromi ischemiche acute. Si dovrebbero impostare ricerche dedicate per: